zum Inhalt springen
Powered by

Bakterielle Gifte manipulieren Schlüsselproteine

Sind Bakterien intelligent? Natürlich nicht. Es gibt jedoch erstaunliche Überlebensstrategien von Bakterien, die nahezu genial erscheinen. Dies gilt zum Beispiel für Bakterien, die in Symbiose mit räuberischen Fadenwürmern leben, die Insektenlarven befallen und sich von ihren Opfern ernähren. Die Bakterien warten in den Wurmeingeweiden, bis ihr Symbiont in die Larve gekrochen ist, werden dort freigelassen und töten das Insekt mit einem ausgeklügelten Giftcocktail. Der Tisch für Wurm und Bakterium ist somit gedeckt. Zwei Vertreter der Enterobakterien, Photorhabdus asymbiotica und Photorhabdus luminescens, nutzen eben diesen Mechanismus, um sich zu vermehren. Dabei werden sie von Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories, Direktor am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg, sehr genau beobachtet. Einer dieser Keime, Photorhabdus asymbiotica, ist humanpathogen, kann also auch beim Menschen Hautinfektionen hervorrufen. Die Arbeitsgruppe um Professor Aktories und Dr. Thomas Jank deckte kürzlich einen Mechanismus eines der Proteintoxine auf, die Photorhabdus asymbiotica verwendet, um Stoffwechselwege von Insekten und menschlichen Wirtszellen für ihre eigenen Zwecke auszunutzen.

Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories und Dr. Thomas Jank erforschen Bakteriengifte. © privat

Vor einigen Jahren fand man bei Gärtnern in den USA und Australien in Geschwüren der Haut eine humanpathogene Photorhabdus-Art. Man isolierte den Keim, und weil man annahm, dass er hier unabhängig von der Symbiose mit Fadenwürmern existierte, nannte man ihn Photorhabdus asymbiotica. Rasch stellte sich dies als Irrtum heraus, doch der Name blieb. Auch Photorhabdus asymbiotica ist im Grunde ein insektizides Bakterium und lebt in Symbiose mit dem Fadenwurm Heterorhabditis.

„Die Würmer kriechen in Insektenlarven und würgen dort die Bakterien heraus“, erzählt Prof. Dr. Klaus Aktories vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg, „die Bakterien produzieren Toxine und bringen die Larve um, die ihnen und den Würmern dann als Nährstoffquelle dient.“ Genau diese bakteriellen Gifte sind es, für die sich eine Arbeitsgruppe um Aktories interessiert. Die Forscher wollen verstehen, wie die Gifte in die Zellen gelangen, welche Struktur sie dort angreifen und wie der genaue Wirkmechanismus aussieht, mit dem der Erreger letztlich seinen Wirt bezwingt.

Angriff auf Regulationsschalter

PaTox wirkt toxisch auf das Zytoskelett (rot) der Larven der großen Wachsmotte (Galleria mellonella), indem es ein Zuckermolekül (N-Acetylglucosamin) auf Rho überträgt. © Prof. Dr. Dr. Klaus Aktories, Universität Freiburg

Sobald Photorhabdus asymbiotica dank seines symbiontischen Wurms in einer Insektenlarve angekommen ist, tritt sein Toxin, das PaTox (Photorhabdus-asymbiotica-Proteintoxin) in die Zielzellen ein. Ziele sind wahrscheinlich die Hämozyten in der blutähnlichen Flüssigkeit der Larve, die einen Teil des Immunsystems des Opfers darstellen. PaTox bindet an einen Rezeptor und wird vom Hämozyten endozytiert. Im sauren Milieu der Endosomen kommt es zu einer Konformationsänderung, bei der sich ein Teil von PaTox in die Membran legt und der andere Teil, die giftige Enzymkomponente, ins Zytosol transportiert wird. Dort modifiziert PaTox sogenannte Rho-Proteine, die unter anderem für die Regulation des Zytoskeletts zuständig sind, welches wiederum die Phagozytose und Migration der Zellen steuert.

Rho-Proteine gehören zu den kleinen GTP-asen und sind wichtige Schalter in Signaltransduktionen der Zelle. Sie sind, je nachdem, ob sie GTP oder GDP gebunden haben, aktiv oder inaktiv. Hat Rho GTP gebunden, kann es weitere Effektoren, etwa die Rho-Kinase aktivieren, die das Aktinzytoskelett der Zelle reguliert. Wird Rho-GTP zu Rho-GDP hydrolysiert, geht Rho in den inaktiven Zustand über. PaTox greift hier ein, indem es an das Rho-Protein einen Zuckerrest hängt (genauer N-Acetylglucosamin) und somit den gesamten Schalter lahmlegt. Das Schlüsselprotein Rho kann nun keine Effektoren mehr aktivieren und selbst auch nicht mehr aktiviert werden.

„Jetzt funktioniert gar nichts mehr. Larven haben eigentlich ein gutes Abwehrsystem, aber dagegen kommen sie nicht an“, sagt Aktories, „durch die Modifikation werden die Immunzellen zentral getroffen und können die Bakterien nicht mehr phagozytieren und unschädlich machen.“ Der Mediziner und Pharmakologe konnte mit seinem Kollegen Jank beweisen, dass die Phagozytose unterbunden ist, wenn das Gift einmal in der Zelle ist. Das Erstaunliche dabei ist, dass PaTox das Rho-Protein erst dann mit einem Zuckerrest bestücken kann, wenn Rho in der aktiven Form vorliegt. Unter Zuhilfenahme von rezeptorgekoppelten G-Proteinen der Larve und durch einen raffinierten indirekten Mechanismus versetzt das bakterielle Toxin das Schlüsselprotein zunächst in einen aktiven Zustand, um es anschließend gänzlich zu inaktivieren. Die Folge: Keim und Wurm können sich vermehren und neue Larven befallen.

Bakterium mit Injektionsspritze

Oft sind es Ähnlichkeiten in der Sequenz oder in der dreidimensionalen Struktur bestimmter Proteine, die die Forscher auf die Spur bringen, dass ein ähnlicher Mechanismus in ihrer Aktivität zugrunde liegt. Gemeinsam mit Prof. Dr. Carola Hunte vom Zentrum für Biologische Signalstudien (BIOSS) der Universität Freiburg konnten Aktories und sein Team jene Glykosylierungs-Domäne von PaTox kristallisieren, die für das Bestücken von Rho mit Zuckerresten verantwortlich ist.

Eine weitere Gemeinsamkeit vieler Giftstoffe ist ihr Angriffsziel: Sie gehen an die Stelle im Organismus, wo ein Molekül Dreh- und Angelpunkt wichtiger Zellfunktionen ist. „Viele Toxine wirken über Rho, weil es am einfachsten ist, in der Zelle irgendetwas ein- oder auszuschalten, wenn man direkt an den Schalter geht“, erläutert Aktories. Das jüngste Beispiel dafür ist der neu aufgeklärte Mechanismus des Tc-Toxins von Photorhabdus luminescens, einem nahen Verwandten von Photorhabdus asymbiotica. Auch dieses Bakteriengift geht an die Stellschraube Rho, modifiziert und aktiviert den Regulator. Diesmal wird allerdings Rho eingeschaltet und zwar so, dass der Ausschaltmechanismus nicht mehr funktioniert.

Regelrecht spektakulär ist zudem die Art und Weise, wie das Toxin in die Zelle geschleust wird. In Zusammenarbeit mit Dr. Stefan Raunser vom Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund war Aktories an der Aufklärung des Mechanismus beteiligt. Die Giftkomplex-Maschinerie ist recht groß, sie besteht aus drei Untereinheiten TcA, TcB und TcC. Die Einheit TcA bindet an die Insektenzelle, formt einen Kanal, der wie eine Spritze die giftige Komponente im Innern des Kanals in die Wirtszelle injiziert. Eine Proteinkette aus 48 Aminosäuren ist dabei wie eine Feder gedehnt. Zieht sie sich zusammen, wird Energie frei, die den Kanal durch die Membran stößt und das Toxin ins Innere entlässt. Soweit man bis heute weiß, ist dieser Mechanismus unter porenbildenden Toxinkomplexen einzigartig.

Von der Evolution lernen

Da sich Rezeptorbindedomänen oft leicht manipulieren oder gegen andere austauschen lassen, sind sie beliebte Ansatzstellen für medizinische Anwendungen. Ebenso sind die Schalterfunktionen der Rho-Proteine, die auch von zahlreichen anderen Toxinen benutzt werden, hilfreich für potenzielle Therapien. Laut Aktories ist der Entwurf chimärer Toxine denkbar, bei denen Komponenten verschiedener Gifte neu miteinander kombiniert werden, sodass die bakteriellen Giftstoffe zu bestimmten Krebszellen dirigiert werden, wo sie ihr Werk verrichten. „Rho-Proteine spielen eine ganz zentrale Rolle bei der Karzinogenese und der Metastasierung von Tumoren“, weiß Aktories, „und hier haben wir ein Toxin, das Rho-Proteine inaktivieren kann.“ Der enorme Vorteil dabei: Man braucht nur ein Molekül, nämlich das Enzym mit der Giftkomponente, und kann sicher gehen, dass es zuverlässig seine Arbeit erledigt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/bakterielle-gifte-manipulieren-schluesselproteine