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Biomarker bei rheumatoider Arthritis

Um rheumatoide Arthritis und damit verbundene Gewebeschäden und Krankheiten frühzeitig zu erkennen, steht ein Arsenal von Biomarkern zur Verfügung, das ständig weiterentwickelt wird. Damit erhöhen sich die Chancen für eine auf den Patienten zugeschnittene, wirksame Therapie dieser weit verbreiteten, zerstörerischen Autoimmunkrankheit.

Entzündete Handgelenke bei rheumatoider Arthritis © Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie

Man schätzt, dass etwa ein Prozent der Weltbevölkerung an rheumatoider Arthritis (RA) leidet. In Deutschland sind das etwa 800.000 Menschen; es handelt sich um die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung überhaupt. Bei der RA greifen Autoantikörper, also vom eigenen Immunsystem gegen körpereigene Substanzen gebildete Antikörper, die Bindegewebshülle an, welche die Innenseite der Gelenke auskleidet. Unbehandelt führt die Krankheit zu einer fortschreitenden, schmerzhaften Entzündung der Gelenke, die anschwellen, versteifen und am Ende zerstört werden. Darüber hinaus kann es zu schwerwiegenden Knochen- und Bindegewebsschädigungen kommen, und auch das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist stark erhöht.

Seit man RA (früher meist als primär chronische Polyarthritis, pcP, bezeichnet) vor etwa 25 Jahren als eine Autoimmunkrankheit erkannte, gehört der Nachweis von Autoantikörpern im Blut mithilfe von ELISA-Tests, Immunblotting oder Immunfluoreszenz zum diagnostischen Standard. Am bekanntesten ist der schon 1930 entdeckte sogenannte Rheumafaktor (RF). Erst in den 1980er-Jahren wurde er als ein Gemisch verschiedener Immunglobuline erkannt; deswegen spricht man häufig auch im Plural von Rheumafaktoren. Der RF-Test gehört zu den Klassifikationskriterien für RA, die vom American College of Rheumatology, einer führenden Fachgesellschaft für rheumatische Krankheiten, aufgestellt worden sind. Allerdings ist der RF nur bei etwa 70 bis 80 Prozent der RA-Patienten nachweisbar; er tritt bei anderen Rheuma-Krankheiten nicht in Erscheinung - insofern ist der Name missverständlich. Andererseits ist er auch nicht für RA spezifisch, sondern kommt häufig auch bei anderen Autoimmunkrankheiten wie zum Beispiel Lupus erythematodes, aber auch bei infektiösen Erkrankungen wie Tuberkulose oder chronischer Virushepatitis vor.

Immundiagnostik mit Cytoskelett-Komponenten

Für eine klare Diagnose der RA besteht daher großer Bedarf an weiteren spezifischeren Biomarkern. Man fand unter anderem Autoantikörper gegen Keratin sowie einen nach dem Patienten der Erstbeschreibung als Anti-Sa bezeichneten Autoantikörper.

Mit Antikörpern gegen Vimentin angefärbtes Neurofibrom © DKFZ

Besonders letzterer, der zehn Jahre später, 2004, als ein Autoantikörper gegen Vimentin identifiziert wurde, erwies sich als vielversprechender Marker. Sowohl die Keratine (besser: Cytokeratine) als auch Vimentin gehören zu den Strukturproteinen, aus denen die Intermediärfilamente (IF) des Cytoskeletts aufgebaut sind. Man nennt sie intermediär, weil sie mit ihrem Durchmesser von etwa 10 nm zwischen den dünneren, aus Aktin bestehenden Mikrofilamenten und den Mikrotubuli liegen. Das Cytoskelett liegt vor einem Angriff des Immunsystems geschützt im Zellinneren, und Autoantikörper dagegen können nur gebildet werden, wenn die Zellen, zum Beispiel durch den Entzündungsprozess, zerstört sind.

Prof. Dr. Werner W. Franke © DKFZ

Vimentin war 1978 von Professor Dr. Werner Franke, Zellbiologe am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, entdeckt worden. Franke und seine Mitarbeiter hatten auch in umfassenden Studien nachgewiesen, dass Cytokeratine, Vimentin und andere, ebenfalls von den Heidelberger Wissenschaftlern identifizierte Cytoskelett-Komponenten gewebespezifisch sind und als zuverlässige Biomarker das Ausgangsgewebe pathologisch veränderter Zellen verraten können. So sind beispielsweise Cytokeratine typisch für Epithelien und davon abgeleitete Karzinome, während Vimentin in mesenchymalen Zellen und davon abstammenden Sarkomen, Fibrome, Lymphomen etc. vorkommt. Die Immundiagnostik mit Antikörpern gegen Cytoskelettproteine gehört heute zum festen Bestandteil jedes molekularpathologischen Labors.

Citrullinierte Peptidantigene

Bei dem für Rheumatoide Arthritis charakteristischen Anti-Sa-Autoantikörper stellte sich heraus, dass er nicht gegen normales Vimentin gerichtet ist, sondern gegen eine citrullinierte Form, die zudem noch Mutationen aufweist. Citrullin ist eine Aminosäure, die in Proteinen als posttranslationale Modifikation durch enzymatische Abspaltung einer Aminogruppe aus Arginin entsteht. Das Protein verliert dadurch an dieser Stelle eine positive Ladung und verändert seine dreidimensionale Struktur, die – wenn sie durch den Entzündungsprozess für das Immunsystem offenliegt – als „fremd“ erkannt wird und zur Antikörperbildung führt. Inzwischen hat man derartige Citrullinierungen in einer Anzahl von Peptiden (Proteinspaltprodukten), die als Antigene von Autoantikörpern wirken, nachgewiesen. Es gibt sie beispielsweise im „Myelin-basischen Protein“ bei der Multiplen Sklerose, aber auch bei physiologischen Prozessen wie der Keratinisierung der Haut und der für die Genregulation wichtigen Modifikation von Histonen.

Die Umwandlung von Peptid-gebundenem Arginin in Citrullin durch Kalzium-abhängige Peptidylarginin-Deiminasen (PADI) © Rheuma-Gesellschaft

Die Citrullinierung ist also keineswegs spezifisch für RA. Wohl aber sind Antikörper gegen körpereigene citrullinierte Peptidantigene (ACPAs), von denen neben den Antikörpern gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV) noch einige weitere beschrieben worden sind, als Marker für RA und andere Autoimmunkrankheiten wesentlich genauer und aussagekräftiger als beispielsweise der Rheumafaktor.  Entsprechende standardisierte Tests (zum Beispiel ein MCV-ELISA) sind mittlerweile entwickelt worden. Sie liefern Hinweise auf frühe Stadien der Krankheit und helfen dem Arzt bei einer schnellen Therapieentscheidung, durch die irreversible Knochen- und Gelenkzerstörungen vermieden werden können.

Biomarker auf kardiovaskuläre Risiken bei rheumatoider Arthritis

Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin Anfang Mai führte Roche Diagnostics (Mannheim) ein Symposium zum Thema „Biomarker bei rheumatologischen Erkrankungen – hilfreich in Therapie und Prävention?“ durch. Hier wurden unter anderem Biomarker vorgestellt, die Aufschluss über verschiedene Stoffwechselprozesse im Zusammenhang mit RA geben können. RA-Patienten haben ein erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das durch die Einnahme von Entzündungshemmern und Schmerzmitteln wie Diclofenac und anderen so genannten COX-Hemmern noch verstärkt wird. In dieser Situation ist eine präzise Beobachtung auf eine akute oder chronische Herzinsuffizienz hin notwendig. Klinische Studien haben gezeigt, dass das N-terminale (Typ B) Natriuretische Peptid (NT-proBNP), das bei hoher Belastung von den Herzmuskelzellen in die Blutbahn ausgeschüttet wird, ein zuverlässiger Biomarker ist, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei RA-Patienten vorherzusagen. Als Richtwert kann gelten, dass Patienten mit Peptidkonzentrationen im Blut von über 100 pg pro ml ein deutlich höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben als Patienten, deren Werte niedriger lagen.

Roche Diagnostics hat einen voll automatisierten Test entwickelt, mit dem innerhalb von nur 18 Minuten der NT-proBNP-Gehalt quantitativ mit großer Zuverlässigkeit gemessen werden kann. Der Nachweis erfolgt über einen Reaktionsmechanismus, bei dem Elektro-Chemi-Lumineszenz mit einer Streptavidin-Biotin-Reaktion kombiniert wird, dem sogenannten Elecsys®System, das mit einem Tisch-Analysegerät für Immunoassays gemessen wird.

Außer dem „Elecsys®proBNP“ wird in Kürze auch ein „Elecsys®Vitamin D total“-Test zur Verfügung stehen, mit dem Vitamin D2 und Vitamin D3 quantitativ im menschlichen Serum oder Blutplasma gemessen werden können. Vitamin D fördert den Einbau von Kalzium in die Knochen. Bei RA-Patienten, bei denen es oft zu Knochenveränderungen kommt, ist ein Zusammenhang zwischen der Schwere der Krankheit und dem Vitamin-D-Spiegel gezeigt worden. Mit dem neuen Test kann der  Vitamin-D-Haushalt bei den Patienten auf einfache Weise überprüft und verhindert werden, dass es bei ihnen zu einem Vitamin-D-Mangel kommt.

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