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Blick ins Erbgut beleuchtet Fettstoffwechsel

Seit seiner Gründung vor gut zehn Jahren beschäftigt sich das VIVIT Dornbirn und Feldkirch mit dem Einfluss von Störungen des Zucker- und Fettstoffwechsels auf die Entstehung daraus resultierender Erkrankungen wie Atherosklerose, Leberschädigung oder koronarer Herzkrankheiten. In einer genetischen Assoziationsstudie konnten die Forscher des Instituts unlängst beispielsweise zeigen, dass DNA-Variationen im Chromosom 1 sowohl mit Cholesterin als auch mit angiografisch determinierter koronarer Herzkrankheit assoziiert sind. Für die Wissenschaftler spielen bei weiteren Stoffwechselstörungen wie der Hämochromatose oder Zöliakie neben genetischen Vorzeichen jedoch auch Umweltfaktoren eine große Rolle bei der Vorhersagbarkeit dieser Erkrankungen.

Ausdifferenzierte Fettzellen werden am VIVIT gezüchtet, um die Bildung von Fettgewebe nachzuvollziehen und besser verstehen zu können. © VIVIT

Im Vordergrund der Grundlagenforschung am Vorarlberger Institut für vaskuläre Forschung und Behandlung (VIVIT) steht in erster Linie die Analyse von Fettzellen, Entzündungsmarkern und Hormonen, die in weiterer Folge zur Entstehung von metabolischen Erkrankungen führen können. "Das Fettgewebe gilt im Allgemeinen auch als hormonproduzierende Drüse, andererseits beeinflussen Hormone beispielsweise aus der Niere oder den Eierstöcken die Fettzellen und somit auch den Stoffwechsel", berichtet Prof. Heinz Drexel, Leiter des Instituts in Dornbirn. So weisen erste Befunde einer jüngst durchgeführten Studie mit 2.000 Patienten darauf hin, dass nicht jedes der vom Fettgewebe gebildeten Hormone einen Herzinfarkt oder Hirnschlag bedingt.

Neben seinen Forschungstätigkeiten führt das VIVIT seit Jahren klinische Studien anhand umfassender Patientenkohorten im Auftrag überregionaler Unternehmen am akademischen Lehrkrankenhaus Feldkirch durch. Das Hauptaugenmerk liegt dabei sowohl auf Querschnittsuntersuchungen als auch prospektiven Beobachtungen, bei denen das allgemeine Profil von zum Beispiel übergewichtigen Patienten und deren Risiko für einen Schlaganfall im Mittelpunkt steht. Eine aktuelle Bewegungsstudie zum Abwärtswandern mit unter Fettleibigkeit leidenden Personen mittleren Alters konnte beispielsweise kürzlich zeigen, dass bei sportlicher Betätigung weniger Fette ins Blut abgegeben werden, was wiederum einen ökonomischeren Stoffwechsel ermöglicht.

Organe und Gefäße als Opfer

Liegen metabolische Störungen vor, dann haben diese oftmals auch eine Schädigung von Organen zur Folge, darunter beispielsweise der Leber. Der Zusammenhang zwischen Leberstörungen, metabolischem Syndrom sowie Herzkrankheiten bildet ebenfalls einen Schwerpunkt am VIVIT-Institut. "Wenn Fettgewebe mit Fetten überfüllt ist, dass es das Fett ins Blut fließen lassen muss aufgrund von hormonellen Wirkungen, gelangt das Fett aus vorzugsweise dem Bauchraum in die Leber", berichtet Prof. Heinz Drexel. Nimmt diese bei einer Stoffwechselstörung mehr Fett auf als sie abgeben kann, bleibt es in der Leber liegen. Die Folge ist eine Leberverfettung. Messungen von Leberenzymen im Blut durch die Forscher in Dornbirn konnten zeigen, dass der Fettstoffwechsel die Leber und die Gefäße krank macht, aber nicht die Leber eine Erkrankung der Gefäße verursacht. "Dies wird durch einen häufigen Alkoholkonsum selbstverständlich begünstigt, da Alkohol kein Kohlenhydrat sondern auch ein kleines Fettmolekül darstellt", fügt Prof. Heinz Drexel hinzu.

Auch Untersuchungen zum Knochenstoffwechsel im Zusammenhang mit Herzkrankheiten stehen im Fokus der Arbeit am VIVIT. "Aus unseren Ergebnissen geht hervor, dass Störungen im Blut sehr wohl mit dem Knochen- und Herzstoffwechsel verknüpft sind, jedoch der Knochen und das Herz direkt keine Verbindung haben. Das bedeutet, dass zwar ein gleichzeitiges Risiko für einen Knochenschwund und eine Arterienverkalkung durchaus bestehen kann, bei beiden aber konträr zu verschiedenen Thesen in den vergangenen Jahren keine gegenseitige ursächliche Verknüpfung vorliegt", so Prof. Heinz Drexel.

DNA-Vielgestaltigkeit im Visier

In Kooperation mit anderen Institutionen bestimmt das VIVIT verschiedene Schlüssel-Metabolite in Patientenplasmen, deren Akkumulation zu Stoffwechselkrankheiten führen können. © VIVIT

Im Fokus der Untersuchungen am VIVIT steht unter anderem die Erhebung verschiedener klinischer und molekularbiologischer Parameter. "Anhand großer, gut charakterisierter Patientenkohorten analysieren wir im Labor vor allem häufig vorkommende Variationen im Erbgut, sogenannte DNA-Polymorphismen, und untersuchen deren Auftreten mit intermediären Phänotypen wie Cholesterin- oder Glukosewerten bzw. klinischen Endpunkten wie Atherosklerose oder Diabetes", berichtet Dr. Axel Mündlein, Leiter des molekularbiologischen Labors am VIVIT. Des Weiteren werden in Kooperation mit anderen Institutionen aber auch verschiedene Schlüssel-Metabolite in Patientenplasmen bestimmt, deren Akkumulation zu Stoffwechselkrankheiten führen können.

So konnte der Blick ins Erbgut in einer jüngst durchgeführten genetischen Assoziationsstudie des VIVIT belegen, dass DNA-Variationen an einem bestimmten Ort im Chromosom 1 sowohl mit Cholesterin als auch mit angiografisch determinierter koronarer Herzkrankheit in Verbindung stehen. "Der Zusammenhang dieser DNA-Variationen mit Cholesterin war kürzlich zuvor bereits bekannt geworden, die Assoziation zur Herzkrankheit ist neu", erklärt Dr. Axel Mündlein. Ebenso konnten er und sein Team vor kurzem zeigen, dass eine DNA-Variation in einem Diabetes prädisponierenden Gen nicht nur mit Diabetes, sondern auch mit koronarer Herzkrankheit assoziiert ist. "Diese Erkenntnis weist auf ein genetisches Bindeglied zwischen diesen beiden Erkrankungen hin", so der Laborleiter.

Um die Bildung von Fettgewebe nachzuvollziehen und besser zu verstehen, werden am VIVIT-Institut Zellen gezüchtet. "In den letzten Jahren wird uns immer mehr bewusst, dass das Fettgewebe nicht nur als Energiespeicher fungiert, sondern auch ein endokrines Organ darstellt", sagt Dr. Axel Mündlein. Wie der Molekularbiologe konstatiert, sei eine chronische Entzündung des Fettgewebes ein "essenzieller Vorgang" in der Entstehung metabolischer Erkrankungen. Gerade im Bereich des Bauchfettes komme es laut Mündlein zu einer Unterversorgung der Fettzellen mit Sauerstoff, wobei verstärkt Entzündungsfaktoren abgegeben werden und Zellen absterben können. Unter Laborbedingungen werden im VIVIT-Institut Fettzellen in Hypoxiekammern diesem Sauerstoffmangel ausgesetzt und die hierbei entstehenden molekularbiologischen Veränderungen in den Zellen analysiert. "Hierbei wird das gesamte Genexpressionsprofil unter Verwendung von Gen-Chips untersucht", so Dr. Axel Mündlein. Die erhaltenen Ergebnisse werden mittels weiterer RNA- und Proteinanalysen verifiziert, wobei die ersten Ergebnisse in Kürze erwartet werden. Schon jetzt kann aus den Untersuchungen bereits gefolgert werden, dass über 1.000 Gene signifikant reguliert werden.

Umweltfaktoren als Auslöser

In Bezug auf die Vorhersagbarkeit metabolischer Erkrankungen und derer Folgeerkrankungen sehen die VIVIT-Forscher neue Fortschritte, gerade im Bereich der Genetik und genomweiter Assoziationsstudien. "Dennoch wird, abgesehen von den eher selten auftretenden monogenetischen Erkrankungen wie der Mukoviszidose, die Entstehung komplexer Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit oder Diabetes mellitus häufig durch zahlreiche Gene beeinflusst, von welchen jedes einzelne einen oft eher geringen Beitrag liefert", sagt Dr. Axel Mündlein. Über die konkrete Auswirkung gleichzeitig auftretender, nur schwach wirkender genetischer Veränderungen ist bislang noch wenig bekannt, so dass eine entsprechende familiäre Vorbelastung immer noch als sicherstes genetisches Vorzeichen gilt, die in der Familie auftretende Stoffwechselstörung auch selbst in Zukunft zu erleiden.

Häufig dienen genetische Untersuchungen beim Verdacht des Vorliegens einer Stoffwechselstörung wie der Hämochromatose, Zöliakie oder Hyperlipoproteinämie als Bestätigung der Erkrankung. Liegen bei einem gesunden, symptomfreien Patienten die gleichen genetischen Veränderungen vor, kann dieser in der Regel von einem geringen Risiko ausgehen, im Laufe seines Lebens zu erkranken. "Neben den prädisponierenden genetischen Faktoren muss es demnach weitere Einflüsse aus der Umwelt geben, die zum Ausbruch der Erkrankung führen", folgert Dr. Axel Mündlein. Wie er hinzufügt, lassen sich trotz des stark zunehmenden Wissens um den genetischen Einfluss auf zahlreiche Erkrankungen "in den meisten Fällen noch keine konkreten Aussagen" über ihre Vorhersagbarkeit treffen.

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