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Cannabinoide - wichtig für das Gedächtnis?

Ein Marihuanarausch ist sicher nicht der ursprüngliche Zweck von Cannabinoid-Rezeptoren in unserem Gehirn. Wissenschaftler kennen heute auch einige körpereigene Substanzen, die ähnlich dem Wirkstoff der Hanfpflanze an die Rezeptormoleküle von Nervenzellen andocken. Welche Rolle dieses molekulare System im Gehirn spielt, untersucht die Gruppe des Pharmakologen Prof. Dr. med. Bela Szabo von der Universität Freiburg. Ihre Arbeit enthüllt einen neuronalen Feedback-Mechanismus, der zum Beispiel für das Gedächtnis wichtig sein könnte.

Noch vor zwanzig Jahren wussten Pharmakologen sehr wenig über die Wirkungsweise der Hanfpflanze Cannabis sativa. Weil ihr psychotroper Hauptwirkstoff, das D9-Tetrahydrocannabinol (THC), fettlöslich ist, nahmen sie zum Beispiel an, er würde sich in die Nervenzell-Membranen einlagern, die elektrophysiologischen Eigenschaften der Lipiddoppelschicht verändern und dadurch die Kommunikation zwischen Neuronen beeinträchtigen. Seit den 90er Jahren ist jedoch ein membranständiger Rezeptor bekannt, der die Anwesenheit der berauschenden Substanz detektiert und ins Innere der Zelle übersetzt: der CB1-Cannabinoidrezeptor. Es handelt sich dabei um ein Molekül, das eine chemische Kaskade auslösen und zu molekularen Veränderungen im Inneren der Zellen führen kann, die schließlich die elektrische Aktivität beeinflussen. Dieser Rezeptor kommt in fast allen Regionen des Gehirns vor, und zwar in einer erstaunlich hohen Dichte. Zudem finden Neuroanatomen ihn bei den meisten Nervenzelltypen. “Da stellt sich natürlich die Frage, was die genaue Funktion der CB1-Rezeptoren ist”, sagt Professor Szabo vom Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg. „Zugespitzt ausgedrückt: zum Cannabisrauchen haben wir sie sicherlich nicht.“

Ein Dämpfungssystem?

Inzwischen kennen Wissenschaftler neben dem CB1-Rezeptor auch seinen Verwandten, den CB2-Rezeptor, der hauptsächlich auf Immunzellen sitzt. Außerdem identifizierten sie in den vergangenen fünfzehn Jahren einige körpereigene Cannabinoide (Endocannabinoide), zum Beispiel das Anandamid oder das 2-Arachidonoylglycerol (2-AG). Auch sie müssen eine für das Gehirn wichtige Rolle spielen, sonst gäbe es sie nicht. Szabo und seine Kollegen untersuchen, wie sich das elektrische Verhalten von Nervenzellen in Gehirnschnitten verändert, wenn sie den CB1-Rezeptor aktivieren oder blockieren. Hierzu verwenden sie synthetische Substanzen, die den CB1-Rezeptor genauso stimulieren wie THC, Anandamin oder 2-AG, also sogenannte Agonisten, oder Stoffe, die den Rezeptor inhibieren, also Antagonisten. Solche elektrophysiologischen Experimente haben die Forscher inzwischen an Geweben aus verschiedenen Regionen des Gehirns von Mäusen gemacht, zum Beispiel denjenigen, die für die Kontrolle von Bewegungen wichtig sind.
Das Schema eines elektrophysiologischen Experiments, mit dem die Rolle des Cannabinoid-Systems getestet wird.
Oben: Das Schema eines elektrophysiologischen Experiments, mit dem die Rolle des Cannabinoid-Systems getestet wird. Gezeigt sind zwei spezielle, hintereinander geschaltete Neuronentypen in einem Gehirnschnitt der Caudate-Putamen-Region der Maus. Eine Elektrode reizt die obere Zelle (PV-FSN, parvalbumin-positive fast spiking interneuron), eine andere misst die durch Cannabinoide regulierte Aktivität einer nachgeschalteten Zelle (MSN, medium spiny neuron). Unten: So sieht das schwierige Experiment in Realität aus. Das linke und das rechte Bild zeigen denselben Gewebeausschnitt. Im Fluoreszenzmikroskop (linkes Bild) sieht man die PV-FSN-Zelle, weil sie mit EGFP markiert ist. Im rechten lichtmikroskopischen Bild sieht man hingegen nur die zwei Elektroden gut. © Prof. Dr. med. Bela Szabo
Die Ergebnisse zeigen, dass Endocannabinoide und ihre Rezeptoren an den Kontaktstellen zwischen zwei Nervenzellen (den Synapsen) eine Rolle spielen. Sendet eine Nervenzelle wiederholt elektrische Impulse an eine nachgeschaltete Nervenzelle, dann produziert diese ab einem bestimmten Zeitpunkt Endocannabinoide. Die Endocannabinoide gelangen aus dem Zellinneren und diffundieren über den synaptischen Spalt zurück zu der Axonendigung der vorgeschalteten Nervenzelle, wo sie an die dort sitzenden CB1-Rezeptoren andocken. Diese wiederum lösen eine chemische Kaskade aus, die letztlich den Einstrom von Calcium in die Axonendigung verhindert. Die Folge: Eine wesentlich geringere Menge an Transmittern gelangt in den synaptischen Spalt, die synaptische Übertragung zwischen Axonendigung und nachgeschalteter Nervenzelle ist inhibiert.
Die Grafik zeigt die elektrischen Antworten einer Zelle, die durch eine vorgeschaltete Zelle gereizt wird. Im Normalfall ist die Aktivität hoch (schwarze Punkte), nach Zugabe des Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN55212-2 (WIN) jedoch ist sie stark gehemmt.
Die Grafik zeigt die elektrischen Antworten einer Zelle, die durch eine vorgeschaltete Zelle gereizt wird. Im Normalfall ist die Aktivität hoch (schwarze Punkte), nach Zugabe des Cannabinoidrezeptor-Agonisten WIN55212-2 (WIN) jedoch ist sie stark gehemmt. © Prof. Dr. med. Bela Szabo

Neuronale Plastizität

Der CB1-Rezeptor und die Endocannabinoide sind damit Teile eines sogenannten retrograden Signalsystems. Eine negative Feedback-Schleife mit Beteiligung der Endocannabinoide meldet, wenn die erregende synaptische Aktivität zu intensiv ist und verringert werden muss. “Es ist wahrscheinlich die am weitesten verbreitete Form der retrograden Signalübertragung im Gehirn“, mutmaßt Szabo. Das endocannabinoid-basierte Prinzip ist wichtig für die dauerhafte Veränderung der Stärke von synaptischen Kontakten, und damit vermittelt es synaptische Plastizität. Beispielsweise kann eine bestimmte Anfangsaktivität von Synapsen zu einer Langzeitdepression (LTD) der Synapsen führen, die mehrere Stunden andauern kann, ein Phänomen, das als wichtige neuronale Grundlage des Gedächtnisses gilt. In vielen Regionen des Gehirns sind Endocannabinoide für das Zustandekommen der LTD unerlässlich.

Auch in anderen Bereichen des Nervensystems haben Szabo und seine Mitarbeiter die Rolle der Cannabinoidrezeptoren untersucht, so etwa im peripheren Nervensystem. Hier können Cannabinoide den Blutdruck beeinflussen. Momentan untersuchen die Freiburger zum Beispiel, welche Mechanismen die Endocannabinoid-Produktion in den Nervenzellen steuern. Das Gebiet der Cannabinoidbiologie und -pharmakologie ist dabei nicht nur aus der Perspektive von Grundlagenforschern interessant, auch die Pharmaindustrie könnte von ihr profitieren. Zum Beispiel können Cannabinoid-Agonisten schmerzhemmend wirken. Nach Schlaganfällen sind sie vielleicht auch in der Lage, die Aktivität von Nervenzellen in gefährdeten Bereichen niedrig zu halten und so die Neuronen vor Langzeitschäden zu schützen. Und auch der CB2-Rezeptor genießt Aufmerksamkeit. Da er auf der Zellmembran von Immunzellen zu finden ist, könnte seine Aktivierung dazu führen, dass bestimmte entzündliche Reaktionen gehemmt werden. Noch sind diese Ansätze allerdings therapeutisch kaum verwertbar. „Das Problem ist momentan die ubiquitäre Lokalisation der Cannabinoidrezeptoren“, sagt Szabo. „Es ist eine Herausforderung, Substanzen zu finden, die nur bestimmte Cannabinoidrezeptoren lokal begrenzt aktivieren oder blockieren und deshalb weniger Nebenwirkungen haben.“ 

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