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Cellzome - Kinaseinhibitoren in der Therapie

Cellzome ist ein privates Biotechnologie-Unternehmen, das an seinen beiden Standorten Heidelberg und Cambridge (U.K.) neue Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündungskrankheiten wie Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose und Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen entwickelt.

Cellzome wurde im Mai 2012 von GlaxoSmithKline übernommen.

Cellzome hat eine Methode der chemischen Proteomik entwickelt, mit der die Wirksamkeit chemischer Substanzen als Kinase-Inhibitoren an Hunderten dieser Enzyme in ihrem natürlichen physiologischen Zustand simultan quantifiziert werden können. Diese „Kinobeads™“-Technologie dient dem Unternehmen dazu, die Entwicklung neuartiger Arzneimittelkandidaten zur Behandlung von Entzündungskrankheiten voranzutreiben.

Kinobeads™ für das Kinom

Kinasen sind Enzyme, die eine Phosphatgruppe von ATP auf ein Substrat übertragen. Man kennt bis heute mehr als 500 Gene, die diese Enzymklasse kodieren und die als Targets für die Medikamentenentwicklung von größter Bedeutung sind. Allein etwa 30 Prozent des gesamten Forschungs- und Entwicklungs-Etats der Pharma-Industrie (12 Milliarden US$) werden in diesem Sektor aufgewendet. In ihrem aktiven ATP-bindenden Zentrum ähneln sich die meisten Kinasen stark. Das führt dazu, dass niedermolekulare Therapeutika, die an dieser ATP-Bindungsstelle angreifen, vielfach sogenannte Off-target-Effekte zeigen, also Wirkungen gegen andere als das beabsichtigte Targetprotein. Ein ideales Medikament soll aber hohe Reaktions- und Gewebespezifität aufweisen. Hier setzt Cellzomes Kinobeads™-Technologie an, mit der das „Kinom“ ganzer Zellen oder Gewebe in vivo gleichzeitig untersucht werden kann.

Dr. Gitte Neubauer © Cellzome

„Es gibt heute acht erfolgreiche Medikamente auf dem Markt, die an Kinasen angreifen - niedermolekulare Moleküle wie zum Beispiel Gleevec®, Iressa® und Tarceva®," erklärt Dr. Gitte Neubauer, Vice President Research Operations von Cellzome. „Alle sind gegen Krebskrankheiten gerichtet. Bisher gibt es nur einzelne Kinase-Inhibitoren, die auch für chronische Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, erste positive klinische Daten zeigen. Unsere Strategie ist es, durch sehr selektive Kinase-Inhibitoren - und damit geringerem Nebenwirkungsrisiko - Wirkstoffe auch für chronische Entzündungskrankheiten zu finden."

Cellzomes am weitesten fortgeschrittenes Kinase-Inhibitoren-Programm, mit dem die Firma 2010 die ersten klinischen Studien plant, hat PI3Kγ als Target. Dabei handelt es sich um eine von vier Isoformen der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-Kinasen; sie greift an dem Schalter eines Signalweges an, der für die zielgerichtete Bewegung (Chemotaxis) von Immunzellen auf einen chemischen Lockstoff hin verantwortlich ist. Wie mehrere Laboratorien an Modellsystemen gezeigt haben, hat die Inhibition der Lipidkinase-Aktivität von PI3Kγ einen positiven Einfluss auf Autoimmunkrankheiten wie Rheumatoide Arthritis und Systemischen Lupus erythematodes.

Titelblatt Nature Biotechnology Nr. 25, Sep 2007 © Nature Biotechnology

Andere Programme von Kinase-Inhibitoren gegen Entzündungskrankheiten befinden sich in der Entwicklung und der präklinischen Testphase. Die KinobeadsTM-Technologie erlaubt es, auch solche Kinasen zu untersuchen, die mit traditionellen biochemischen Screeningmethoden nicht zugänglich sind, wie Zap-70, mTOR und LRRK2. Letztere („leucine-rich repeat kinase 2") ist ein Riesenmolekül mit 2.527 Aminosäuren, das bei genetisch bedingter und spontaner Parkinson-Krankheit eine Rolle spielt.

Mit KinobeadsTM hat Cellzome auch die molekulare Wirkung von Arzneimitteln gegen Chronisch Myeloische Leukämie (CML) untersucht: von zwei zugelassenen (Gleevec® von Novartis und Sprycel® von Bristol-Myers Squibb) sowie einem weiteren in klinischen Studien befindlichen Medikament.

Dr. Gerard Drewes © Cellzome

Das Team entdeckte neue Targets für alle drei Wirkstoffe, darunter zwei, die interessanterweise von Gleevec stärker inhibiert wurden als die Abelson-Kinase BCR-ABL, gegen die dieses Blockbuster-Medikament zur Behandlung von CML entwickelt worden war. Wie Dr. Gerard Drewes, Vice President Discovery Technologies von Cellzome und Hauptautor der in Nature Biotechnology (Vol. 25, September 2007) veröffentlichten Studie, die es sogar auf die Titelseite der renommierten Zeitschrift gebracht hat, erklärte: „KinobeadsTM ermöglicht uns einen sehr tiefen Einblick, wie Kinase-Medikamente auf molekularer Ebene an ihrem natürlichen Wirkort in Zellen und Geweben funktionieren. Wir können nicht nur die direkte Wechselwirkung von Wirkstoff und nativem Target messen, sondern auch, wie diese Interaktion die Signalwege in der Zelle beeinflusst."

Episphere™

Nucleosomen © Cellzome

In Analogie zu der KinobeadsTM-Plattform hat Cellzome eine neue Chemische Proteomik-Technologie namens „EpisphereTM" entwickelt, mit der Arzneimittelkandidaten für Targetproteine identifiziert werden, die an der epigenetischen Regulation von Entzündungskrankheiten beteiligt sind. Unter Epigenetik versteht man vererbbare Veränderungen der Genexpression, die nicht auf Mutationen der Basensequenz der DNA beruhen, sondern auf den im Verlauf des individuellen Lebens erworbenen Modifikationen der Basen und Regulationsproteine, die (in gewissem Umfang) vererbt werden können. Die für die Genexpression aktiven Bereiche der Chromosomen sind perlschnurartig in „Nucleosomen" angeordnet, in denen der durchgehende DNA-Faden um definierte Komplexe von Histon-Proteinen aufgewickelt ist. Epigenetische Modifikationen werden hauptsächlich durch zwei Prozesse gesteuert, die an den Nucleosomen angreifen: die Methylierung und Demethylierung der DNA durch Methyltransferasen und Demethylasen sowie die Acetylierung und Deacetylierung der Histone durch Histon-Acetyltransferasen und Histon-Deacetylasen. Sie sind von großer Bedeutung für die menschliche Entwicklung und für die Entstehung von Krankheiten, zum Beispiel für die Differenzierung von Immunzellen und die Genexpression bei Entzündungen. Mit EpisphereTM werden die Bindungseigenschaften von Molekülen an diese Enzyme unter nativen Bedingungen untersucht, um neuartige Medikamente für Entzündungskrankheiten zu identifizieren und zu entwickeln.

Verflechtung mit der Wissenschaft

Cellzome wurde im Jahr 2000 als Spin-out des Europäischen Molekularbiologischen Laboratoriums (EMBL) in Heidelberg gegründet. Das Unternehmen erwarb die exklusive Lizenz für die von Dr. Bertrand Séraphin und Dr. Guillaume Rigaut am EMBL erfundene Technologie der „Tandem Affinity Purification“ (TAP), mit der Proteinkomplexe isoliert und Stoffwechselwege aufgespürt werden können, wofür die beiden Forscher von der Europäischen Kommission und dem Europäischen Patentamt als „European Inventor of the Year 2008“ geehrt worden sind. In Verbindung mit Cellzomes hochempfindlicher Massenspektrometrie von Proteinen bildet TAP eine Grundlage für Cellzomes erste Technologieplattform zur Untersuchung von Protein-Netzwerken, bevor sich die Firma schon bald auf die Untersuchung der Wechselwirkungen von chemischen Wirkstoffen mit dem Proteom spezialisierte. Ein Jahr nach Gründung akquirierte Cellzome die CellMap Unit von GlaxoSmithKline (GSK) und baute neben seiner Niederlassung auf dem EMBL-Campus in Heidelberg (Cellzome AG) einen zweiten operativen Standort in England (heute in Cambridge, U.K.) auf. Cellzomes Holding Company hat ihren Sitz in den USA. Heute beschäftigt das Unternehmen etwa 90 Mitarbeiter. CEO und Präsident ist Tim P. W. Edwards.

Mit der Analyse aller Proteinkomplexe des Hefeproteoms und der Veröffentlichung 2002 in der Zeitschrift „Nature“ validierte Cellzome seine eigene Technologie und setzte neue Maßstäbe in der Proteomikforschung. Das Paper wurde im Januar 2004 von der renommierten Datenbank für wissenschaftliche Schlüsselpublikationen „Faculty of 1000“ als „all time #1 paper in genetics and genomics“ ausgezeichnet.

Aufsehen erregte Cellzome auch 2004 mit der Veröffentlichung des mit dem Tumornekrosefaktor α (TNFα) gekoppelten Signalweges und seiner Proteininteraktionen. TNFα ist ein Zytokin, das eine für Entzündungsreaktionen entscheidende Signalkette auslöst. In einer Zusammenarbeit mit Novartis konnte Cellzome einen neuartigen Wirkmechanismus entschlüsseln, der zur Blockade des Wnt-Signalweges führt. Dieser Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung von Krebs, vor allem bei Kolonkarzinomen. Die Ergebnisse, die kürzlich in Nature veröffentlicht wurden, eröffnen neue Möglichkeiten in der Arzneimittelforschung.

Partnerschaften

Cellzomes einzigartige Proteomik-Technologie, mit der grundlegende neue Erkenntnisse von medizinischer Relevanz erzielt worden sind, bildet die Basis für Allianzen, die das Unternehmen mit führenden Pharmakonzernen geschlossen hat. Sie sind – neben der Finanzierung durch hochkarätige internationale Investoren – das zweite finanzielle Standbein des Unternehmens. So war Cellzome mit Novartis in eine umfangreiche strategische Partnerschaft eingetreten, in der die Kartierung von Signalwegen und chemische Proteomik zur Identifizierung neuer Wirkorte und Leitsubstanzen auf verschiedenen Krankheitsgebieten eingesetzt wurde. Diese vierjährige Partnerschaft ist 2008 erfolgreich abgeschlossen worden. Mit Ortho-McNeil Pharmaceutical / Johnson & Johnson PRD hat Cellzome eine Partnerschaft zur Entwicklung von Therapeutika-Kandidaten bei Alzheimer-Krankheit geschlossen, die 2008 um zwei weitere Jahre ausgeweitet wurde. Hier geht es um Leitsubstanzen, die an der γ-Sekretase angreifen, einem Schlüsselenzym bei der Bildung von β-Amyloid, einer Hauptkomponente der pathologischen Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Ein zweiter Aspekt der Zusammenarbeit mit Johnson & Johnson ist die Aufklärung des Tau-Protein-Stoffwechsels, der bei der Entstehung dieser Krankheit ebenfalls eine wichtige Rolle spielt.

Im September 2008 wurde eine weltweite strategische Allianz mit GlaxoSmithKline (GSK) bekanntgegeben, welche die Entwicklung klinischer Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von Entzündungskrankheiten mit Hilfe der Kinobeads™-Technologie zum Inhalt hat. Nur drei Monate danach konnte die Erreichung des ersten Meilensteins und ein Jahr später, am 30. September 2009, bereits der vierte Meilenstein in dieser Partnerschaft verkündet werden.

Ausgewählte Literatur:

Huang, S.-M. A. et al.: Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature 461, 614-620 (2009)
Bantscheff, M. et al.: Quantitative chemical proteomics reveals mechanisms of action of clinical ABL kinase inhibitors. Nature Biotechnology 25, 1035-1044 (2007)
Mallick, P. et al.: Computational prediction of proteotypic peptides for quantitative proteomics. Nature Biotechnology 25, 125-131 (2007)
Gavin, A.-C. et al.: Proteome survey reveals modularity of the yeast cell machinery. Nature 440, 631-636 (2006)
Bouwmeester, T. et al.: A physical and functional map of the human TNF-a/NF-kB signal transduction pathway. Nature Cell Biology 6, 97-105 (2004)
Gavin, A.-C. et al.: Functional organization of the yeast proteome by systematic analysis of protein complexes. Nature 415, 141-147 (2002)

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