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Chronische Virusinfektionen der Leber

Hepatitis B und Hepatitis C gehören zu den häufigsten Infektionskrankheiten weltweit. Sie nehmen oft einen chronischen Verlauf und tragen ein hohes Risiko, sich zu einer Leberzirrhose und zu Leberzellkrebs weiterzuentwickeln. In einem neuen transregionalen Sonderforschungsbereich gehen Wissenschaftler aus Heidelberg und Freiburg der Frage nach, wie die ansonsten grundverschiedenen Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren es jeweils schaffen, die Immunabwehr zu umgehen und die Infektion chronisch werden zu lassen. Die Kenntnis der molekularen Zusammenhänge soll zu neuen Therapieansätzen führen, um die chronischen Verläufe der Erkrankungen zu heilen oder schon im Keim zu ersticken.

HCV-Particles im Elektronenmikroskop. © Universitätsklinikum Heidelberg

Obwohl es seit dreißig Jahren einen wirksamen Impfschutz gegen die Infektion mit Hepatitis-B-Viren (HBV) gibt, tragen in Deutschland rund 440.000 (nach Angaben der Deutschen Leberstiftung sogar 650.000) Menschen das Virus in sich. Jährlich kommen mehrere tausend Neuinfektionen hinzu. Bei einer chronischen Hepatitis B besteht ein hohes Risiko, dass sich aus der Entzündung eine Leberzirrhose und schließlich Leberkrebs entwickeln. Man schätzt, dass weltweit mindestens 230 Millionen Menschen an chronischer Hepatitis B leiden und eine halbe Million ihren Folgen zum Opfer fallen. Durch Interferone und antivirale Therapeutika können Folgeschäden zwar hinausgeschoben werden, eine vollständige Heilung ist aber kaum möglich. Bei Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist es gerade umgekehrt: Eine Impfung gibt es bislang nicht, aber durch Medikamente, die in den letzten Jahren entwickelt worden sind, können die Patienten oft geheilt werden. Dennoch sind von chronischer Hepatitis C in Deutschland 400.000 bis 500.000 und weltweit etwa 130 Millionen Menschen betroffen.

Wie überlisten Hepatitisviren die Immunabwehr?

Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Sprecher des SFB/TRR 179 © Universitätsklinikum Heidelberg

„Die Vermehrungsstrategien der beiden Viren unterscheiden sich grundsätzlich – darüber ist inzwischen viel bekannt. Wir wissen allerdings nicht, wie sie es jeweils schaffen, die körpereigene Abwehr zu umgehen“, sagt Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Direktor der Abteilung für Molekulare Virologie am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg und Leiter des Forschungsschwerpunktes Infektionen und Krebs am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Bartenschlager ist Sprecher des neuen, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft mit über 12 Millionen Euro geförderten, transregionalen Sonderforschungsbereichs (SFB/TRR 179) „Determinanten und Dynamik der Elimination versus Persistenz bei Hepatitis-Virus-Infektionen“. Das Forschungskonsortium führt Experten verschiedener Fachrichtungen (Immunologie, Virologie, Leberstoffwechsel und Lebererkrankungen, Pathologie, Zellbiologie, Bildgebungsverfahren und Bioinformatik) zusammen, um die komplexen Wechselwirkungen zwischen Viren und Wirtsorganismus von verschiedenen Seiten zu beleuchten. Durch den integrativen Ansatz erhoffen sich die Wissenschaftler aus Heidelberg, Freiburg und München ein besseres Verständnis der Mechanismen, die darüber entscheiden, ob eine Virusinfektion erfolgreich bekämpft wird oder chronisch wird. Wie Bartenschlager erklärt, geht es dabei beispielsweise um die Frage, warum das Erbgut von HBV in den infizierten Zellen über lange Zeit unangetastet bleibt und die Killerzellen des Immunsystems die infizierten Zellen nicht erkennen – oder aber, bei der chronischen Hepatitis C, erst dann, wenn die Virusvermehrung durch Medikamente weitgehend zurückgedrängt worden ist.

Ein neues Modell der Hepatitis-B-Infektion

„Smiling HBV“- aber bald haben Hepatitis-B-Viren nichts mehr zu lachen: Elektronische Aufnahme von Hepatitis-B-Viren (große ovale Strukturen mit dunklem Kern) und nichtinfektiösen Virushüllen (kleine runde bzw. längliche Strukturen). © Universitätsklinikum Heidelberg/S. Seitz

In ihrer jüngsten Publikation berichteten Bartenschlager und seine Mitarbeiter aus dem DKFZ und Universitätsklinikum Heidelberg von einem bis dahin unbekannten Mechanismus für den Reifungsprozess von HBV, der die enorme Effizienz erklären könnte, mit der diese Viren Leberzellen – und nur diese – infizieren. Bekannt war, dass HBV mit einem speziellen Abschnitt seines „L-Proteins“ in der Virushülle an den Rezeptor, ein Heparansulfat-Proteoglykan (HSPG), auf der Leberzelle bindet. Doch erklärt das nicht die hohe Spezifität für Leberzellen, denn HSPG-Rezeptoren kommen auf nahezu jedem Zelltyp im Körper vor. Die Heidelberger Forscher wiesen nun nach, dass die Viren zunächst in einem unreifen, nichtinfektiösen Zustand, dem N-Typ, im Blutstrom schwimmen, bis sie auf Leberzellen treffen. Dort wandeln sie sich in den reifen, infektiösen B-Typ um, der die Zellen infizieren kann. Auch morphologisch lassen sich im Elektronenmikroskop N- und B-Typ unterscheiden. Wenn im Experiment B-Typ-Viren in den Blutstrom entlassen wurden, blieben sie an den verschiedensten anderen Geweben hängen und gelangten deshalb kaum jemals bis zu den Leberzellen. Wie sich herausstellte, liegt beim N-Typ der Rezeptor-bindende Abschnitt des L-Proteins im Innern des Virus verborgen und kann HSPG nicht erkennen; bei der Umwandlung in den B-Typ auf der Leberzelloberfläche stülpt sich diese Bindungsstelle nach außen, sodass nur HSPG-Rezeptoren in der Leber, nicht aber in anderen Geweben erkannt werden. Die Studie zeigt, „dass Hepatitis-B-Viren keine starren unbeweglichen Objekte sind, sondern hochbewegliche Miniaturmaschinen mit einem präzisem Uhrwerk“, erklärte Bartenschlager. „Es handelt sich um kleine tickende Zeitbomben, die plötzlich molekulare Enterhaken herausschleudern, um ihre Zielzellen zu infizieren.“

Das Krebsrisiko reduzieren

Immunhistochemischer Nachweis von Hepatitis-B-Viren in der Leber. Nur HBV vom inaktiven N-Typ (grün, links) gelangen mit dem Blutstrom in die Leber, wo sie sich in den B-Typ umwandeln und die Leberzellen infizieren. HBV vom B-Typ (rechts) erreichen die Leber gar nicht. © Universitätsklinikum Heidelberg/S. Seitz

Dieser neue elegante Mechanismus, der sich fundamental von allen bisher beschriebenen unterscheidet, bietet auch neue Angriffspunkte für Medikamente. Wenn es gelänge, den Reifungsprozess zu hemmen und die Viren im nichtinfektiösen N-Zustand zu arretieren, könnte man die bisher unheilbare chronische Hepatitis-B-Infektion unterbrechen, das Virus vielleicht vollständig eliminieren und dadurch das Krebsrisiko der Infizierten drastisch reduzieren.

Nach Angaben der US-amerikanischen Centers of Disease Control and Prevention entwickeln fünfzehn Prozent aller chronisch mit HBV infizierten Menschen innerhalb von zehn Jahren Leberzellkrebs, wenn keine angemessene Therapie erfolgt. Auch die chronische Hepatitis C ist mit einem hohen Risiko verbunden, Leberzirrhose und aus dieser einen Leberzellkrebs zu entwickeln. Deshalb besteht das langfristige Ziel des SFB/TRR 179 darin, neue Therapieansätze zu entwickeln, durch die chronische Verläufe der Hepatitis B und C geheilt oder schon im Keim erstickt werden können. Dazu müssen zunächst die Mechanismen bis ins Detail verstanden werden. Zu den großen, noch nicht ausreichend verstandenen Fragen gehört die Funktion des Immunsystems bei der „Chronifizierung“ der Leberinfektionen.

Das Team von Prof. Dr. Robert Thimme, Ärztlicher Direktor der Inneren Medizin II des Universitätsklinikums Freiburg, untersucht im Rahmen des SFB/TRR 179 im Teilprojekt „Mechanisms of antiviral therapy-induced virus-specific CD8+ T cell restoration in chronic viral hepatitis“ die „Immune Escape“-Strategien, mit denen die infizierten Leberzellen dem Immunsystem entkommen. Die Stärkung oder Aktivierung der körpereigenen Immunabwehr, damit Virus-infizierte Leberzellen wieder erkannt werden, stellt einen hoffnungsvollen Therapieansatz dar, um die chronische Leberentzündung aufzuhalten und die fortschreitende Pathogenese zur Leberzirrhose und weiter bis zum Leberkrebs zu verhindern.

Originalpublikation:
Seitz S, Iancu C, Volz T, Mier W, Dandri M, Urban S, Bartenschlager R: A slow maturation process renders hepatitis B virus infectious. In: Cell Host & Microbe, 16.6.2016. DOI: 10.1016/j.chom.2016.05.013

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/chronische-virusinfektionen-der-leber