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Computergestütztes Wirkstoffdesign

Tübinger Bioinformatiker haben mit „BALL“ eine Software-Plattform entwickelt, die die Suche nach potenziellen Wirkstoff-Molekülen beschleunigt und vereinfacht. Mithilfe von Modellierungen und Simulationen am Computer können Modifikationen an den Molekülen durchgespielt werden, um sie in ihrer Funktion zu optimieren.

Mit der "Ball"-Software lassen sich verschiedene Darstellungen kombinieren. Die Abbildung zeigt die molekulare Oberfläche (solvent-excluded surface, SES) eines Moleküls, kombiniert mit dem Kugel-Stab-Modell und dem Van-der-Waals-Modus. Eine Clipping-Ebene hebt die beiden Liganden hervor. © Andreas Moll, Universität des Saarlandes

Am Zentrum für Bioinformatik Tübingen (ZBIT) wird an Wirkstoffen aller Art gearbeitet. Den größten Raum nehmen medizinische Wirkstoffe für den Einsatz in der Humanmedizin ein, aber auch die Veterinärmedizin und der Pflanzenschutz benötigen Wirkstoffe. Selektive Herbizide, die gezielt unerwünschte Spezies in Pflanzenkulturen ausschalten, sind ein Beispiel für kommerziell hoch interessante Wirkstoffe in der Agrarwirtschaft. Generell haben die Wirkstoffe gemeinsam, dass sie aufgrund ihrer spezifischen Molekülstruktur wie ein Schlüssel zu einer Zielstruktur als Schloss passen und mit ihr so wechselwirken, dass ein Effekt eintritt.

Prof. Dr. Oliver Kohlbacher leitet am ZBIT eine Arbeitsgruppe, die sich schwerpunktmäßig mit dem computergestützten Wirkstoffdesign befasst und erklärt das Vorgehen: „Unsere Zielstruktur ist in der Regel eine Proteinstruktur, die wir aus experimentellen Daten erhalten. Das ist unser Schloss, dessen Struktur wir schlecht ändern können. Deshalb suchen wir kleine Molekülstrukturen, die als Schlüssel dazu passen. Diese Suche ist zunächst eine Datenbankrecherche unter den Molekülen, die auf dem Markt verfügbar sind. Zur Optimierung geeigneter Kandidaten untersuchen wir, welche Modifikationen wir an den Molekülen vornehmen können. So erhalten wir Derivate, mit denen wir am Computer die Funktion und Wirkung simulieren.“

Das letzte Wort hat das Experiment

In einem typischen Fall werden so aus rund 100.000 Substanzen die etwa 50 ausgewählt, die mit der höchsten Wahrscheinlichkeit die gewünschte Wirkung zeigen. „Eventuell müssen wir dann noch mit Experten für medizinische Chemie und mit Strukturbiologen reden, um die Auswahl auf die zwei bis 25 Kandidaten einzugrenzen, die sich am besten synthetisieren und handhaben lassen“, erklärt Kohlbacher. Einige wichtige Parameter können auch direkt mit der BALL-Software getestet werden, die Kohlbacher maßgeblich mit entwickelt hat. Das Programm enthält zum Beispiel Methoden, um die Wirkstoff-Kandidaten auf ihre Bioverfügbarkeit zu prüfen. Strukturen, die alle Tests bestehen, werden dann experimentell validiert, was in der Regel die Aufgabe der Kooperationspartner ist, die für ihre Fragestellung einen bestimmten Wirkstoff suchen.

Den Bioinformatikern um Kohlbacher geht es aber nicht nur um direkte Anwendungen. Im Bereich der Grundlagenforschung entwerfen die Wissenschaftler molekulare Proben als Reagenzien für die Forschung. Mit ihrer Hilfe wollen sie unter anderem biologische Wirkmechanismen aufklären. „Das machen wir zum Beispiel, wenn wir verstehen möchten, wie eine Signalkaskade abläuft“, sagt Kohlbacher.

Gute Strukturdaten der Zielstruktur sind das A und O

Die neue Version 1.2 der Ball-Software ermöglicht die Berechnung und Visualisierung der elektrischen Feldlinien. © Andreas Moll, Universität des Saarlandes

Die größte Hürde bei der Suche nach Wirkstoff-Molekülen ist die Qualität der Daten über die Zielstrukturen. „Unsere Eingabe-Daten stammen aus guten Kristallstrukturen oder NMR-Strukturen. Wenn wir die nicht haben, müssen wir auf Homologie-Modelle zurückgreifen. Die damit verbundenen Unsicherheiten erschweren dann die Wirkstoffsuche“, so Kohlbacher. Zudem werden Wirkmechanismen auch von der molekularen Umgebung beeinflusst. Biologische Systeme können jedoch wegen ihrer enormen Komplexität oft noch nicht umfassend modelliert werden. „Fragen danach, wann die Strukturen wo sind, – etwa im ER oder im Golgi-Apparat oder auf dem Weg zwischen den Zellorganellen – können wir bei allen Fortschritten heute leider noch nicht immer beantworten“, ergänzt Kohlbacher.

Die Zukunft der Wirkstoffsuche ist vernetzt

Dennoch: Die gesammelten Datenmengen steigen weltweit quasi stündlich, so dass die Modellierungen und Simulationen immer besser und genauer werden. Gleichzeitig verbessern Bioinformatiker stetig ihre Methoden und deren Genauigkeit. Das erhöht wiederum die Trefferquote bei der Suche nach Substanzen mit der gewünschten optimalen Wirkung. Mit den steigenden Datenmengen müssen die Computer allerdings erst einmal fertig werden. Die Herausforderung liegt ebenso bei der Datenverarbeitung wie in einer leicht zu erfassenden Darstellung der Ergebnisse.

Um die Software auch für Nicht-IT-Experten einfach bedienbar zu machen, setzt Kohlbacher auf das Höchstleistungsrechnen: „Wir wollen unsere Anwendungen so mit dem High-Performance- und Grid-Computing verheiraten, dass die Systeme auch für den ‚normalen’ Nutzer zugänglich sind. Nur dann können wir zum Beispiel einen webbasierten Service zur Wirkstoffsuche aufbauen.“ Kohlbachers Vision ist ein Service, bei dem der Nutzer eingibt, welche rund 100.000 Moleküle er gescreent haben möchte – und zwei Tage später hat der Forscher seine Daten.

Wirkstoffmoleküle im Second Life

Aus der Lehre weiß Kohlbacher, wie wichtig anschauliche Darstellungen sind – gerade, wenn es sich um komplexe Moleküle handelt. In Tübingen modellieren Biochemie-Studenten schon im zweiten Semester solche Strukturen. „Ich erlebe immer wieder, wie viel sie lernen auf einer intuitiv begreifbaren Ebene, wenn sie das Molekül interaktiv in 3D vor sich sehen, hinein- und herauszoomen können“, sagt Kohlbacher. Im wahrsten Sinne begreifbar werden die Moleküle, wenn sie mithilfe eines 3D-Druckers in Form eines Plastik-Modells ausgedruckt werden.

Kohlbachers Team geht mit seinen Partnern von der Uni Saarbrücken noch einen Schritt weiter – in die virtuelle Welt des Second Life. „Das wirkt zunächst spielerisch, hat jedoch einen ernsthaften Hintergrund. Wir schaffen damit die Möglichkeit, dass mehrere Personen von überall auf der Welt interaktiv in 3D-Strukturen eintauchen können“, erklärt Kohlbacher. Aus eigener Erfahrung weiß er, wie schwierig es ist, mit Kollegen am anderen Ende der Welt über Strukturen nur zu reden. Die Second-Life-Umgebung schafft einen kooperativen Raum, in dem konstruktiv diskutiert werden kann. Wenn eine Arbeitsgruppe in Japan eine Molekülstruktur liefert, zu der man selbst Liganden entwickeln möchte, kann das Ganze komfortabel online betrachtet und ausprobiert werden. „Das ist unser Beitrag zur interaktiven Kollaboration. Im Moment ist das zwar noch suboptimal, aber Second Life birgt ein großes Potenzial, mit dem man in Zukunft arbeiten kann“, so Kohlbacher.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/computergestuetztes-wirkstoffdesign