zum Inhalt springen
Powered by

Das Dickicht der Signalweiterleitung

Einfach und geradlinig hat das Signalgeschehen in einer Zelle noch vor zehn Jahren funktioniert. Die übersichtlichen Alleen haben sich heute als Teile eines pulsierenden Dschungels entpuppt. Welche komplexen molekularen Wechselwirkungen von Signalen im Zellinneren ausgelöst werden können, untersuchen Dr. Tilman Brummer und sein Team vom Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) Freiburg anhand eines Signalnetzwerks rund um das bekannte Protein Raf. Entgleisen die dynamischen Prozesse, an denen das Molekül und seine zahlreichen Interaktionspartner beteiligt sind, dann kann Krebs die Folge sein. Nur wenn Forscher das gesamte Netzwerk verstehen lernen, können sie eingreifen.

Lange Zeit war alles klar: Ein Signal aus dem Gewebe (zum Beispiel ein Wachstumsfaktor) aktiviert einen Rezeptor auf der Oberfläche einer Zelle. Der Rezeptor schaltet das kleine Protein Ras ein, das im Zellinneren direkt an der Membran sitzt. Dieses funktioniert wiederum wie ein Schalter. Einmal umgelegt, aktiviert es das Protein Raf. Raf sorgt dafür, dass verschiedene sogenannte MAP-Kinasen ihre Arbeit aufnehmen. MAP-Kinasen sind Enzyme, die an andere Proteine Phosphatgruppen anhängen können. Diese sogenannte Phosphorylierung kann das Substrat aktivieren oder auch inhibieren. In allen möglichen Bereichen der Zelle setzt ein geschäftiges Treiben ein. Gene werden plötzlich abgelesen, das Zellskelett baut sich um, Ionenkanäle öffnen oder schließen sich. Kurzum: die Zelle leitet eine Antwort auf das äußere Signal ein – im Falle eines Wachstumsfaktors teilt sie sich zum Beispiel. Eine simple Kette von Ereignissen. „Wenn man aber ganz genau hinschaut, dann erkennt man, dass das ein extrem vereinfachtes Bild des Geschehens ist“, sagt Tilman Brummer, Leiter einer Nachwuchsgruppe am Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA) und innerhalb des Exzellenzclusters bioss der Universität Freiburg.

Ein Verladebahnhof der Signalweiterleitung

Brummer und sein Team betreiben eine Wissenschaft, mit der es heutzutage möglich ist, diesen ganz genauen Blick in die Zelle zu werfen. Seit wenigen Jahren erst erlauben moderne Techniken der Systembiologie wie die Proteomik oder die Genomik in Kombination mit automatisierten Hochdurchsatzverfahren, eine extrem große Anzahl von Experimenten in sehr kurzer Zeit durchzuführen. Das gesamte Genom kann man auf diese Weise nach bestimmten Veränderungen durchsuchen. Oder die Gesamtheit der in der Zelle produzierten Proteine. Die Forscher um Brummer stellen immer deutlicher fest: Der einfache Signalweg von Ras auf Raf und zu den MAP-Kinasen ist in Wahrheit wesentlich komplexer. Ein Beispiel verdeutlicht das: Auch die Signalübermittlung von Ras auf Raf ist begleitet durch eine Vielzahl noch schlecht verstandener Phosphorylierungen. Nahmen die Forscher um Brummer die Struktur des Proteins Raf genau unter die Lupe, entdeckten sie eine Vielzahl von Stellen, auf die eine Phosphatgruppe übertragen werden kann. „Für uns ist klar, dass Raf von vielen verschiedenen Proteinen beeinflusst werden kann“, sagt Brummer. Damit ist das Molekül eine Art Verladebahnhof der Signalweiterleitung, in dem viele verschiedene Signale zusammentreffen und nicht nur das von Ras. Welche Proteine hier auf welche Weise mitarbeiten, ist eine der Fragen in Brummers Labor.

Eine Fülle von Aufgaben

Dreidimensionale Kulturen von menschlichen Epithelzellen. Die Zellkerne und die Zell-Zell-Kontakte sind durch die blaue bzw. rote Färbung dargestellt. Zellen, die onkogenes B-Raf exprimieren (grün) können keine Zellkontakte mehr ausbilden und lösen sich vom Zellverband © Dr. Tilman Brummer

Eines ist jedoch jetzt schon klar: Die Zelle ist ein hochkomplexes Netzwerk aus Informationsträgern, die auf eine Fülle von äußeren Signalen reagieren und erst in ihrer Gesamtheit eine fein abgestimmte Reaktion einleiten. Und das hat auch durchaus einen biologischen Sinn: Schon seit langem wissen Wissenschaftler, dass die Moleküle Ras oder Raf eine wichtige Rolle bei Wachstums- oder Differenzierungsvorgängen spielen. Sie sind beteiligt an Prozessen wie Immunabwehr oder Gedächtnis und vielem mehr. Wie kann ein und derselbe Signalweg in den Geweben so unterschiedliche Reaktionen auslösen?

Um diese Frage zu beantworten, versuchen die Forscher um Brummer zum Beispiel alle Signalwege zu identifizieren, die auf den Verladebahnhof Raf zulaufen und von ihm wegführen. Dazu untersuchen sie auch, wie die Aktivierung von Raf auf der molekularen Ebene vonstattengeht. Sie haben inzwischen herausgefunden, dass der Vorgang mehrere Konformationsänderungen des Proteins erfordert. Schritt für Schritt wird es phosphoryliert und faltet sich um, bis es in der Form vorliegt, die aktiv werden kann. „Das Ganze ist ein extrem komplexer Zyklus“, sagt Brummer. „Schon beim ersten Schritt, bei dem das wie ein Taschenmesser zusammengeklappte Raf geöffnet wird, sind mehrere Proteine beteiligt.“ Welche Proteine sind das? Brummer und sein Team verfolgen zurzeit verschiedene Ansätze, um sie zu finden.

Nur als Netzwerk denkbar

In wachstumsfaktorstimulierten, humanen Epithelzellen findet sich der Gab2-Signalkomplex (hier rot gefärbt) in erster Linie an der Plasmamembran © Dr. Tilman Brummer

Wie wichtig es ist, diese Prozesse aufzuklären, zeigt ein Blick in die Klinik. Bei vielen Krebsarten ist der Aktivierungszyklus von Raf kurzgeschlossen. Das Molekül verharrt im aktiven Zustand und stimuliert ununterbrochen die Teilungsaktivität einer Zelle - was diese zu einer Tumorzelle macht. Dabei können verschiedene Mutationen diesen Kurzschluss auslösen. „Nur wenn wir alle an dem Aktivierungszyklus beteiligten Proteine kennen und wenn wir verstehen, welche dynamischen Prozesse sie auslösen, können wir diese Prozesse bei der Erkrankung auch wieder in den Griff bekommen“, sagt Brummer. In seiner Arbeitsgruppe laufen viele verschiedene Experimente, die Raf im Fokus haben. Aber die Freiburger untersuchen auch andere Bestandteile des Ras/Raf/MAP-Kinase-Wegs, denn alle können etwas mit Krebs zu tun haben. So etwa die Proteine, die ganz am Anfang des Weges eine Rolle spielen – direkt am Rezeptor, der die Signale von außen ins Zellinnere übersetzt und den Weg erst aktiviert. „Auch hier gibt es eine enorme Fülle von Mitspielern“, sagt Brummer. Zum Beispiel die Gab-Proteine. Auch sie haben zahlreiche Phosphorylierungsstellen und Interaktionsmotive und erlauben so eine Kommunikation mit anderen Signalwegen.

Ohne ein breites Spektrum an Methoden könnten Brummer und sein Team die Komplexität der Zelle wohl nicht bändigen. „Innerhalb des Exzellenzclusters bioss und im ZBSA gibt es ganz verschiedene Spezialisten“, sagt der Forscher. „Die Zusammenarbeit zwischen Molekularbiologen, Bioinformatikern oder den core facilities funktioniert wunderbar und man befruchtet sich ständig gegenseitig.“ So wie die Zelle letztendlich ein Netzwerk aus Molekülen ist, ist auch die Systembiologie nur im Netzwerk möglich.

Dr. Tilman Brummer
Zentrum für Biosystemanalyse (ZBSA)
Habsburgerstr. 49
79104 Freiburg
Tel.: +49-(0)761/203-97179
E-mail: tilman.brummer(at)zbsa.de

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/das-dickicht-der-signalweiterleitung