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Das Gedächtnis der Fliegenlarven

Lernen und Gedächtnisbildung sind zentrale kognitive Leistungen, die jedem Gedanken, Sinneseindruck und Verhalten erst einen sinnvollen Kontext geben. Dazu ist das Zusammenspiel vieler Bereiche und zahlloser Nervenzellen im menschlichen Gehirn nötig, das in seiner Komplexität nur sehr schwer zu entziffern ist. Dr. Andreas Thum, Neurobiologe an der Universität Konstanz, nutzt deshalb Drosophila-Fliegenlarven als Modellorganismus zum Studium grundlegender Prinzipien von Lernen und Gedächtnis. Dank der Simplizität des Gehirns und neuer Methoden hofft er, bereits in wenigen Jahren einen funktionalen Gehirnatlas für Drosophila erstellt zu haben und so grundsätzliche Erkenntnisse zu erlangen, wie ein Gehirn funktioniert.

Dr. Andreas Thum ist Emmy-Noether-Gruppenleiter an der Universität Konstanz. © Andreas Thum

Drosophila melanogaster ist die uns allen bekannte Taufliege, im Deutschen auch fälschlicherweise Fruchtfliege genannt, die sich im Haushalt gerade im Sommer schnell bei nicht mehr ganz frischem Obst tummelt. Neben dieser unrühmlichen Rolle kommt ihr aber auch besondere Bedeutung als Modellorganismus in der Forschung zu. Drosophila zeichnet sich durch ihre einfache Zucht, die kurze Generationsdauer, die große Zahl an Nachkommen, die geringe Anzahl von nur vier Chromosomen und viele leicht erkennbare Mutationen aus. Dank dieser Vorteile ist und war Drosophila ein bevorzugtes Versuchstier zur Erforschung klassischer Genetik und Embryonalentwicklung, und die daraus gewonnenen Erkenntnisse haben unser Verständnis dieser Bereiche entscheidend erweitert.

Doch auch in anderen Forschungsbereichen können die Taufliegen eingesetzt werden. Ihr verhältnismäßig einfaches Gehirn bietet optimale Voraussetzungen zur Untersuchung grundlegender Lernprozesse, da diese auch bei den kleinen Fliegen stattfinden, wenn die Tiere beispielsweise einen bestimmten Duft mit einem positiven Reiz wie Zucker verknüpfen und infolgedessen als Reaktion auf den Duft ein bestimmtes Verhalten zeigen. Dr. Andreas Thum von der Universität Konstanz weiß um diese Vorteile und setzt daher Drosophila-Fliegenlarven zur Erforschung des Nervensystems und von grundlegenden Lern- und Gedächtnisprozessen ein. „Wir studieren die Larven auf vier verschiedenen Ebenen: Verhalten, neuronales Netzwerk, molekulare Signalwege und physiologische Prozesse bei der Reizweiterleitung in Nervenzellen“, zählt Dr. Thum auf.

Larvenhirn als Minimal-Modellsystem

Das Gehirn der Drosophila-Larve umfasst nur ca. 10.000 Nervenzellen, im Gegensatz zu schätzungsweise über 100 Milliarden Nervenzellen beim Menschen. Dank dieser einigermaßen überschaubaren Anzahl ist es möglich, einen Gehirnatlas aufzubauen, der die synaptische Verschaltung jeder einzelnen Nervenzelle markiert, so dass die Identität jeder einzelnen Zelle im Larvengehirn bekannt ist. „Dadurch können wir bereits in wenigen Jahren verstehen, welche Nervenzellen im Gehirn ein spezifisches Gedächtnis aufbauen, welche Nervenzellen helfen es abzuspeichern, wo es abgespeichert wird, und welche Zellen daran beteiligt sind, es in einem bestimmten Moment wieder abzurufen“, schildert Dr. Thum. Mit den so gewonnenen Erkenntnissen hofft der Forscher neue Einsichten zu gewinnen, wie ein Gehirn grundsätzlich funktioniert. „In dieser Zeit und in diesem Umfang ist solch ein Ansatz wahrscheinlich nur bei der Drosophila-Fliegenlarve möglich“, erläutert er die Vorteile des Modell-Organismus.

Ein einfacher Versuchsaufbau für Verhaltensexperimente mit Drosophila-Larven, in denen Duft-Lernen und Gedächtnis untersucht wird. © Andreas Thum

Dabei stellt sich natürlich die Frage, ob und in wieweit die Ergebnisse auf das menschliche Gehirn übertragbar sind. „Vor ca. zehn Jahren – zu Beginn meiner wissenschaftlichen Arbeit – konnte ich diese Frage nur teilweise bejahen und war eher skeptisch. Jedoch zeigen in den letzten Jahren Studien meines Labors und auch anderer Forscher in diesem Feld, dass es durchaus bemerkenswerte Übereinstimmungen zwischen menschlichem Lernen und Gedächtnis und dem "Insektenlernen und Insektengedächtnis" gibt“, erklärt Dr. Thum. Mehrere Prozesse nutzen vergleichbare neuronale Strukturen, molekulare Signalwege und Verhaltensmechanismen. So ist beispielsweise die Funktion von Dopamin in den verschiedenen Organismen viel ähnlicher als bisher gedacht und signalisiert bei Drosophila, wie auch beim Menschen, sowohl Belohnung als auch Bestrafung.

Beim Vergleich des neuronalen Systems, welches Düfte wahrnimmt und in das Gehirn leitet, ergeben sich weitere sehr interessante Ähnlichkeiten. „Die Proteine, welche die Duftstoffe binden und dadurch das sensorische Neuron der Nase und „Insektennase“ aktivieren, sind aus der gleichen Familie. Aber auch der Aufbau des Geruchszentrums beim Menschen und der Drosophila-Larve sind vergleichbar“, verdeutlicht Thum. Doch es gibt auch einen Unterschied, der das larvale System attraktiv macht. In der Larve gibt es nur 21 Nervenzellen pro Körperseite, die aus der „Nase“ ins Gehirn projizieren. „Die Larve ist daher ein genetisch veränderbares Minimalsystem, das dank der vergleichbaren Strukturen und Signalwege auch für den Menschen repräsentative Ergebnisse liefern kann“, erläutert Thum.

Genetischer Schalter für Nervenzellen

Zusammen mit Forschern des Janelia Farm Research Campus des Howard Hughes Medical Institute (Washington, USA) arbeitet Dr. Thum gerade an einer neuen genetischen Technik, die sich 'split-GAL4' nennt. „Sie basiert auf der GAL4/UAS-Technik, welche die zeitlich und räumlich kontrollierte Expression jedes beliebigen Gens erlaubt“, erklärt Thum. GAL4 ist ein Transkriptionsfaktor, der für sich allein gesehen keinen Effekt hat, der aber in Zusammenhang mit einer Zielsequenz (UAS, Upstream Activating Sequence) ein daran angehängtes Zielgen aktiviert.

Um diese Technik so spezifisch zu machen, dass einzelne Zellen manipuliert werden können, kombinieren die Forscher verschiedene genetische Konstrukte in der Larve. Durch die Kopplung von zwei transgenen Drosophila-Linien werden in den Nachkommen nur die Zellen aktiviert, in denen beide Konstrukte überlappend exprimiert werden. „Durch diese "intersection" Strategie bekommt man dann im Idealfall eine Überlappung und Spezifität für nur eine Nervenzelle. Jedoch bedarf es sehr vieler Ansätze, um somit alle ca. 10.000 Zellen des Larvengehirns einzeln zu markieren“, erläutert Thum das Prinzip der Technik. Dadurch wird es in Zukunft möglich sein, eine einzige Nervenzelle gezielt während eines Lernexperiments im Larvengehirn zu manipulieren.

Das split-GAL4-System von Drosophila. Die Abbildungen oben zeigen einen schematischen Überblick. Das split-System kombiniert die Expression von zwei transgenen Linien (gelb und blau). Nur in den Zellen, in denen beide Expressionen überlappen, werden definierte Zielgene (grün) aktiviert. Ein Beispiel für die larvale Expression im Gehirn von zwei Linien und ihrer entsprechenden Schnittmenge wird im unteren Bereich gezeigt. Durch die gezielte Kombination der passenden Expressionsmuster ist es prinzipiell möglich jede einzelne Zelle der nur ca. 10.000 Nervenzellen im Larvengehirn einzeln zu manipulieren.
Das split-GAL4 System von Drosophila. Die Abbildungen oben zeigen einen schematischen Überblick. Das split-System kombiniert die Expression von zwei transgenen Linien (gelb und blau). Nur in den Zellen, in denen beide Expressionen überlappen, werden definierte Zielgene (grün) aktiviert. Ein Beispiel für die larvale Expression in Gehirn von zwei Linien und ihrer entsprechenden Schnittmenge wird im unteren Bereich gezeigt. Durch die gezielte Kombination der passenden Expressionsmuster ist es prinzipiell möglich jede einzelne Zelle der nur ca. 10000 Nervenzellen im Larvengehirn einzeln zu manipulieren. © Andreas Thum

Für seine weitere Forschung hat Dr. Thum klare Pläne. „Die große Aufgabe in den nächsten Jahren wird sein zu verstehen, unter welchen Bedingungen ein bestimmtes Gedächtnis abgerufen wird und wie diese Information aus dem Gedächtniszentrum zu Neuronen geleitet wird, die dann letztendlich Muskeln innervieren und ein Verhalten in Gang setzen, dass genau „richtig“ ist in der entsprechenden Situation“, beschreibt er seine wissenschaftliche Zielsetzung.

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