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Das riskante Geschäft mit Biosimilars

Biosimilars gelten im Pharmamarkt als gigantischer Wachstumsmarkt. 45 Biotech-Arzneimittel, die global 45 Mrd. Euro erlösen, verlieren 2015 ihren Patentschutz. Immer mehr Firmen wollen sich ein Stück von diesem Kuchen abschneiden: Generika-Hersteller wie Sandoz, TEVA oder Hospira, aber auch forschende Pharmabetriebe wie Pfizer, Amgen oder Boehringer Ingelheim. Dazu kommen „Branchenfremde“ wie Fuji Film, Samsung oder GE Healthcare, spezialisierte Biotechs und Unternehmen aus weniger regulierten Märkten.

Experten trugen unlängst auf einem Seminar der Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik in Zusammenarbeit mit der BioRegionUlm den Stand des Wissens vor. Wir sprachen mit dem Leiter der Tagung, Dr. Hermann Allgaier, Geschäftsführer der Merckle Biotec, einem erfahrenen und kundigen Biosimilar-Experten.

Der Biosimilar(BS)-Markt ist unterentwickelt. Seit 2006 erzielten 16 Produkte in der EU gerade einen Umsatz von 200 Mio. Euro. Woran liegt das?

Hermann Allgaier, promovierter Chemiker, einer von zwei Geschäftsführern bei Merckle Biotec. © ratiopharm

Zwischen 2006 und 2013/14 sind Produkte der ersten Generation von Biotech-Präparaten aus dem Patentschutz gelaufen. Letzten Endes - dies zeigen Markt- und Business-Analyse - lohnen sich nur etwa acht ‚Blockbuster‘-Moleküle, im Wesentlichen Erythropoetine, G-CSF-Hormone (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor), Interferone und Wachstumshormone. Der Konkurrenzkampf ist groß und die Preise schwingen sich bei drei bis fünf Marktteilnehmern schnell ein. Für weitere Hersteller ist es schwierig, Jahre später auf den Markt zu kommen.
In der Tat gibt es bei der Marktpenetration noch Luft nach oben. Anders als bei Generika, wo nach Patentauslauf binnen weniger Wochen die Marktanteile der Originatoren von 100 auf 25, 20 Prozent fallen, liegen selbst nach Jahren die Marktanteile von Biosimilars für Epos oder Filgrastim bei 50 bis 70 Prozent in Deutschland. Dabei besitzt Deutschland in Europa noch die beste Penetrationsrate.
Der Erfolg der Biosimilars spiegelt sich auch in der Marktdurchdringung wider. Hier kann die Industrie noch einiges tun, auch bei den Rahmenbedingungen ist noch Entwicklungsbedarf, damit Biosimilars in Europa eine noch stärkere Verbreitung haben.

2004 gründete ratiopharm seine Tochter Merckle Biotec. Wie fällt aus Sicht eines Herstellers die Zwischenbilanz zum ersten Jahrzehnt aus?

Die Bilanz ist sehr erfreulich. Dies gilt für Merckle Biotec als Tochter in der Ratiopharm-Gruppe wie jetzt im Teva-Konzern. Wir haben vier biopharmazeutische Produkte, entweder als echte Biosimilars, Biobetters oder als eigenständige Innovationen in den zehn Jahren entwickelt und bei der EMA zugelassen. Das ist angesichts des relativ kleinen Teams von 150 Mitarbeitern eine große Erfolgsbilanz.

Indien und China hatten 2010 dreimal so viele BS produziert wie der europäische Markt. Jetzt hat ein koreanisches Unternehmen den ersten monoklonalen Antikörper als BS für den europäischen Markt zugelassen bekommen. Weht der Biosimilar-Wind künftig aus dem Osten?

Wir reden jetzt von der zweiten Generation der Biotech-Biosimilars, den Biosimilar-Antikörpern. Diese Antikörper verlieren ihren Patentschutz zwischen 2014 bis 2020. Für sie gilt wie für die Produkte der ersten Generation: Aus der Vielzahl der registrierten und genehmigten Antikörper eignen sich nur acht bis zehn Antikörper für eine Biosimilar-Entwicklung. Allerdings hat sich der Kampf um die Zulassungen noch verschärft. Blickt man auf die erste Generation der Biosimilars, war das ein europäischer, ja beinahe deutscher Wettbewerb mit Hexal, Sandoz und Merckle Biotec. Jetzt kommen starke Konkurrenten aus dem Osten. Und es kommen die Innovatoren hinzu, die sich aus der ersten Generation herausgehalten haben, jetzt aber bei den Biosimilar-Antikörpern eine große Rolle spielen wollen.

Welche Auswirkungen hat das auf Märkte wie EU, USA oder Japan?

Der Wettbewerb wird härter, auch Produktionsstätten werden sich nach Osten verschieben. Dort sind auch große, teilweise fachfremde Player wie Samsung eingestiegen. In diesem Bereich bezahlen heute und in Zukunft viele Firmen Lehrgeld, weil die Technologie sehr komplex ist und deshalb das Know-how eine sehr wichtige Rolle spielt. Natürlich spielen auch Lohnkosten eine Rolle. Dennoch würde ich stets dort investieren, wo das Know-how oder dessen Kern bereits vorliegt.

Gelten für BS in anderen Regionen (pharmerging markets) dieselben hohen Anforderungen wie in der EU?

Die Anforderungen in asiatischen Ländern sind sicher geringer in Bezug auf den Biosimilaritäts-Nachweis, womit aber nicht gesagt ist, dass sich das auf Qualität und Sicherheit auswirkt. Man muss auch sehen, dass dortigen Gesundheitssystemen weniger Mittel zur Verfügung stehen. Umgekehrt besteht auf regulatorischer Seite schon ein gewisser Gradient.

Die EMA überarbeitet gerade ihre Richtlinien. Was sind die wichtigsten Änderungen und wo gibt es noch Klärungsbedarf?

Die große Frage lautet: Wie wird Biosimilarität ausgelegt? Die EMA definiert im Prinzip ein Biosimilar so, dass es tatsächlich ‚biosimilar‘ sein muss. In den FDA-Regularien ist dagegen von ‚highly biosimilar‘ die Rede. Hier gibt es Interpretations- und Ermessensspielraum, der in unterschiedlichen Länderregularien auch etwas unterschiedlich ausgelegt wird. Insgesamt stellen derzeit die Japaner die höchsten Anforderungen an Biosimilarität, gefolgt von EU und USA (mit jeweils graduellen Unterschieden). Das macht es nicht einfach, ein für den europäischen Markt entwickeltes Produkt auch auf den US-Markt zu bringen. Dafür sind zusätzliche Aktivitäten notwendig. Deshalb lohnt es sich, gleich auf die globale Vermarktung zu setzen.

Eine Vertreterin des Paul-Ehrlich-Instituts, die auch in der EMA mitwirkt, sagte sinngemäß: Welche Unterschiede noch für ein Biosimilar gültig sind und welche nicht, weiß man vorher nicht. Vielmehr scheint es leichter, negativ zu definieren, was ein Biosimilar ausmacht. Was bedeutet das für einen Hersteller?

Aufreinigung bei der Biosimilar-Produktion © Merckle Biotec

Für den Entwickler gilt der berühmte Satz: Es ist schwieriger ein Biosimilar zu entwickeln als eine New Biological Entity (NBE). Zum einen liegt das am relativ engen ‚Design Space‘, der vom Innovator vorgegeben wird und getroffen werden muss. Dabei handelt es sich nicht nur um einen Parameter. Allein bei der gesamten Proteincharakterisierung sind es aus analytischer Sicht bis zu 40 Parameter, die man innerhalb eines engen Fensters treffen muss. Man wird dies nie im Sinne eines Biogenerikums erfüllen können. Und damit gibt es immer einen gewissen Ermessensspielraum. Wie dieser aussieht, entwickelt sich dann teilweise mit der Behörde in Form von ‚scientific advices‘ und in Form von Rückfragen.

In der Zwischenzeit gibt es spezifische Richtlinien für bestimmte Produkte. Für Epo gab es eine der ersten Guidelines, weil es eines der ersten Moleküle war, das aus dem Patentschutz gelaufen ist. Deshalb interessierten sich die Firmen für die Entwicklung, gingen deshalb mit ihren Ergebnissen zur Behörde und konsultierten sie. Das hat für die Behörde den Vorteil, dass sie beispielsweise fünf Firmen und deren Entwicklungsprogramme kennt und daraus Richtlinien entwickelt. Die letzte Richtlinie war für das Biosimilar FSH, für das TEVA bereits die Zulassung hat. Dieses Produkt war aus bestimmten Gründen nachgelagert. Auch hier hat die Behörde zunächst gewartet, bis wir und der andere Entwickler mit der Behörde gesprochen haben. Mit anderen Worten: Die Richtlinie fällt nicht vom Himmel, sondern wird sozusagen am lebenden Objekt entwickelt. Damit haben wir während der Entwicklungsphase eine gewisse Unsicherheit. Selbst wenn die Richtlinie veröffentlicht ist, hat die Behörde noch einen gewissen Rest an Spielraum. Das macht es im Grunde so schwierig, die Akzeptanz vorherzusehen.

Sind die zunehmende Größe und Komplexität von Biomolekülen mit allen posttranslationalen Veränderungen nicht weitere Hürden auf dem Weg zur Zulassung?

Eindeutig ja. Je größer das Molekül wird, umso größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Mikroheterogenität auftritt. Bei kleinen Molekülen wie Epo beträgt die Molekularmasse rund 35.000 (Dalton), bei Antikörpern schon 150.000. Mit der Größe des Moleküls wächst allein schon die statistische Möglichkeit von Mikroheterogenität und Varianzen.

Patente erstrecken sich auf Wirkstoffe, Prozesse, Indikation, Formulierung, Dosierung oder Patientengruppen. Was muss ein Biosimilar-Hersteller tun, damit er den richtigen Schritt auf diesem verminten Gelände tut?

Er muss sich sehr intensiv mit der Thematik beschäftigen, sich nicht nur mit substanzbezogenen, sondern mit generellen Patenten wie zu Verfahren auseinandersetzen. Inwieweit eigene Tätigkeiten den Patentschutz verletzen oder wie man handelt, ohne die Schutzrechte anderer zu verletzen, ist heute zumeist nicht eindeutig zu beantworten. Im Prinzip sind es immer Risikoabwägungen. Kein Biosimilar-Hersteller kann heute gerade bei monoklonalen Antikörpern guten Gewissens behaupten, er ginge ohne Risiko auf den Markt.

Wie wichtig ist es für Biosimilar-Hersteller, die eigene Entwicklung zu schützen?

Das ist allein aus Gründen der Konkurrenz wichtig. Man kann sich das etwa so vorstellen: Der Innovator hat ein Produkt entwickelt, Jahre später kommen fünf oder zehn Firmen, die dieses Produkt als Biosimilar entwickeln wollen. Das heißt, dass all diese Firmen parallel arbeiten. Ein klassisches Beispiel dafür sind Formulierungspatente, die der Innovator gewöhnlich breit anlegt. Das stellt ein typisches Blockierungsszenario dar, das der Biosimilar-Hersteller schwer umgehen kann, denn er muss ein Protein formulieren, damit es ins Arzneimittel überführt werden kann. Wenn mehrere Firmen an den recht schmalen Rändern ‚um das Patent herum‘ arbeiten und diese wiederum so schnell wie möglich ihren eigenen Schutz definieren, wird es unendlich wichtig, sich das eigene IP zu schützen. Gerade im Formulierungsbereich entscheiden Tage, wer den Schutz für eine bestimmte Formulierung als erster beansprucht hat.

Ein NBE und ein BS herzustellen dauert mit rund acht Jahren gleich lange. Auch die Entwicklungskosten, die der Europäische Generika-Verband auf bis zu 100 bis 250 Mio. Euro taxiert, sind hoch. Was macht die Entwicklung von BS so herausfordernd und zeitaufwändig?

Von den acht Jahren sind die letzten zwei Jahre vor der Zulassung wie in Stein gemeißelt - das gilt für Biosimilars wie für Originale. Bei den NBEs dauert die klinische Prüfungsphase normalerweise länger, weil sie immer die Phase II der Dosisfindung machen müssen. Biosimilars brauchen zwar nur die Phase I und eine verkürzte Phase III, dafür dauert aber die frühe Entwicklung länger, um die Biosimilarität nachzuweisen.

Wo lässt sich bei den Herstellungskosten einsparen?

Vorneweg: So wie ich es einschätze, ist die Biosimilar-Entwicklung ein riskantes Geschäft mit hoher Konkurrenz. Die Entwicklungskosten lassen sich nur hereinspielen, wenn man eine fehlerfreie, zielgerichtete Entwicklung durchführt. Andernfalls verliert man so viel Zeit, dass man nicht als erster auf den Markt kommt. Jede Schleife in der klinischen Erprobung oder im CMC[bei Genehmigungsbehörden einzureichender Teil der Produktdokumentation, d. Red.]-Bereich ist kostenträchtig.
Wie immer in der Biotechnologie sind die Ausbeuten in den biologischen Systemen ein großer Faktor. Allerdings darf man als Biosimilar-Hersteller nicht generell hochproduzierende Zelllinien einsetzen, weil sich Glykomuster und Mikroheterogenität so weit vom Original entfernen, dass man den Biosimilar-Anspruch nicht mehr erfüllt. Aber man hat schon einen gewissen Spielraum, um mit der gleichen Zielstruktur zumindest die Produktivität des Prozesses zu erhöhen. Hier sehe ich für die Biosimilars den großen Hebel, die Ausbeute des Prozesses als solche.
Sparen lässt sich auch bei den Fertigungsbedingungen. Für manche Moleküle, die nicht mehr im großen Tonnen-Maßstab hergestellt werden müssen, können auch kleinere, flexiblere Produktionsanlagen die Investitionskosten und damit auch dort das Risiko so weit reduzieren, dass diese ‘kleinen Segelboote‘ mit den großen Edelstahl-Anlagen, die den Anspruch dieser ‚Economy of Scale‘ haben, konkurrieren können.

Welche Rolle spielen hierbei Einweglösungen?

Einweglösungen können bis zu einem bestimmten Produktionsmaßstab in der Zellkultur im Bereich 2.000 Liter sehr vorteilhaft sein, weil die Investition in Automatisierung, Verrohrung massiv reduziert werden kann und damit auch die Unterhaltskosten sehr viel niedriger ausfallen. Für manche Massenprodukte wird man immer noch die ganz großen Fermenter benötigen. Für die großen Maßstäbe findet die Technologie in Einwegbehältern naturgemäß eine Grenze.


Die Fragen stellte Walter Pytlik, BioRegionUlm.

Zulassung Biosimilars
Seit 2003 gibt es in der EU einen Zulassungsweg für Biosimilars. Darin wird durch einen Vergleich von Biosimilar und Referenzprodukt überprüft, dass zwischen beiden keine bedeutsamen Unterschiede bestehen. „Die Genehmigungsbehörde prüft die Studien, die zum Vergleich von Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit beider Arzneimittel durchgeführt wurden, nach strengen Kriterien. Die Studien zur Qualität umfassen umfangreiche Vergleiche der Struktur und der biologischen Aktivität ihrer Wirkstoffe, während mit den Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit nachgewiesen werden muss, dass im Hinblick auf deren Nutzen und Risiken, einschließlich des Risikos für Immunreaktionen, keine bedeutsamen Unterschiede bestehen." (EMA/837805/2011)

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