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Das Versteckspiel der AIDS-Viren

Die AIDS verursachenden HI-Viren werden bevorzugt in aktive Genbereiche der Wirtszelle eingebaut, die sich in unmittelbarer Nähe der Kernporen befinden. Wie ein Forscherteam des Universitätsklinikums Heidelberg in Zusammenarbeit mit Kollegen in Italien nachgewiesen hat, wird dieser Einbau durch Komponenten der Kernporen dirigiert. Diese Befunde sind ein wesentlicher Schritt zum Verständnis der Mechanismen, wie sich HI-Viren im Zustand der Latenz im Zellkern verstecken und für Medikamente nicht angreifbar sind.

Dr. Marina Lusic (rechts) und ihr Team, Sektion Integrative Virologie, Zentrum für Infektiologie, Universitätsklinikum Heidelberg. © Universitätsklinikum Heidelberg

Obwohl immer wieder große, entscheidende Durchbrüche im Kampf gegen die menschliche Immunschwäche AIDS angekündigt werden, ist die Infektion mit dem AIDS verursachenden humanen Immundefizienzvirus HIV bis heute nicht heilbar. Zwar kann durch wirksame antiretrovirale Behandlungsmethoden die Krankheit kontrolliert werden, sodass keine Viren mehr im Blut gefunden werden; dennoch verbleibt die Erbinformation des Erregers verborgen im Erbgut des Patienten erhalten und kann nach Absetzen der Therapie wieder aktiv werden. Es kommt zur Produktion und rasanten Vermehrung neuer HI-Viren, die den Körper überschwemmen und einen neuen Krankheitsausbruch hervorrufen.

Man bezeichnet den inaktiven Zustand der Viren, in dem sie in den Wirtszellen versteckt sind und weder durch Medikamente noch durch die eigenen zellulären Abwehrmechanismen erreichbar sind, als Latenz. "Erst, wenn wir die Mechanismen der HIV-Latenz kennen, werden wir in der Lage sein, therapeutische Gegenmaßnahmen zu entwickeln", erklärt Dr. Marina Lusic, Forschungsgruppenleiterin am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg.

Wechselspiel von Viren und Kernporen

Die renommierte Virologin Lusic war 2014 vom International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology in Triest, Italien, nach Heidelberg gekommen. Hier führt sie im Rahmen der Thematischen Translationseinheit HIV des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung ihre Forschungen zur Funktionsweise des HI-Virus in enger Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus ganz Deutschland fort. Ergebnisse ihrer Arbeitsgruppe, die ein neues Licht auf den Einbau der Viren in das Genom der Wirtszelle werfen, wurden jetzt in der angesehenen Fachzeitschrift „Nature" publiziert.

Erbinformation der HI-Viren (grün) am Innenrand des Zellkerns in der Nähe der Kernporen (rot) in einer infizierten CD4(+)-T-Zelle des menschlichen Immunsystems. © Universitätsklinikum Heidelberg

Seit Langem ist bekannt, dass die für die weltweite AIDS-Pandemie verantwortlichen HI-Viren Typ1 (HIV-1) nach der Infektion der als Wirt dienenden CD4(+)-T-Zellen des Immunsystems nicht wahllos in das Wirtsgenom integriert werden. Nachdem die ursprüngliche, als RNA vorliegende Erbinformation des Virus zunächst im Zytoplasma der Wirtszelle durch das virale Enzym Reverse Transkriptase in DNA umgeschrieben worden ist, wird sie durch die Poren der Kernmembran in das Innere des Zellkerns transportiert. Dort wird sie bevorzugt in bestimmte aktive Gene eingebaut, die an unterschiedlichen Zellfunktionen beteiligt sind. Bisher war unklar, warum die Virus-DNA unter all den vielen Genen gerade diese Auswahl bevorzugt. Lusic und ihre Mitarbeiterinnen haben nun mit Markierungsversuchen nachgewiesen, dass die Integration von HIV-1 im peripheren Bereich des Zellkerns erfolgt, und zwar in unmittelbarer Nähe der Kernporen. In anderen aktiven DNA-Regionen der Wirtszelle, die weiter im Zentrum des Kerns gelegen sind, wurde keine virale Erbinformation gefunden.

Marina Lusic hat dafür eine zunächst banal scheinende Erklärung. Das Genmaterial der HI-Viren kommt nicht weiter als in den Eingangsbereich des Zellkerns, weil es gleich in die ersten aktiven Gene eingebaut wird, auf die es nach dem Eintritt durch die Kernpore stößt: "Man kann sich das in etwa vorstellen wie bei einem verspäteten Besucher einer Veranstaltung. Er kommt durch die Tür und nimmt den erstbesten freien Sitzplatz." Der molekulare Mechanismus hinter diesem Verhalten ist komplizierter.

Für den Einbau der Virus-DNA in die periphere Wirts-DNA sind die HIV-eigene Integrase sowie zwei zelluläre Kofaktoren dieses Enzyms unabdingbar. Demnach werden also schon vor der Integration bestimmte virale Gene abgelesen und virale Proteine gebildet. Bei einem der Kofaktoren, Nup153, handelt es sich um ein sogenanntes Nucleoporin; das ist eine Klasse von Proteinen, aus denen der Kernporenkomplex aufgebaut ist. Wenn sich die HIV-1-DNA in der Kernpore befindet, tritt sie mit verschiedenen Nucleoporinen in Kontakt, wie Lusic und ihr Team zeigen konnten. Diese Assoziation ist für die Integration in das Wirtsgenom notwendig. So bestimmt die Architektur des Zellkerns die Auswahl der Wirtsgene, in die das Virus-Erbgut eingebaut werden.

Latenz: Warum HIV-Infektionen bisher unheilbar sind

Reife HI-Viren im Transmissionselektronenmikroskop. © Centers of Disease Control (CDC), Carey S. Callaway

Wenn sich die HIV-infizierte CD4(+)-T-Zellen im Ruhezustand befinden, sind die Viren nach ihrem Einbau in das Zellgenom dem Angriff durch antivirale Medikamente oder das Immunsystem entzogen, denn diese können nur freie Viren im Blut vernichten. Werden die T-Zellen zum Beispiel im Rahmen einer anderen Infektion aktiviert, beginnen sie, Kopien des Virus in großer Menge zu produzieren, die schließlich die Wirtszelle zerstören und neue Zellen infizieren können. Ein Teil der Viren verbleibt jedoch, im Zellkern einer Subpopulation der T-Zellen, den CD4(+)-T-Gedächtniszellen, auf lange Zeit im inaktiven Zustand erhalten. Dieses Reservoir an latenten Viren ist der Grund, warum HIV-Infektionen bis heute unheilbar sind.

Die jetzt veröffentlichten Ergebnisse stellen einen wichtigen Schritt hin zu einem besseren Verständnis dar, wie HI-Viren ihre Erbinformation in der Zelle verstecken. Die Aufklärung der zur Latenz führenden Mechanismen ist eine Voraussetzung dafür, um Wege zu finden, auf denen die Latenz rückgängig und das versteckte Reservoir an Viren für eine Therapie zugänglich gemacht werden kann. An diesem Ziel arbeiten gemeinsam mit Marina Lusic und ihrem Team viele Forschergruppen, die sich in der Translationseinheit HIV des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung zusammengeschlossen haben. Koordiniert wird diese deutschlandweite Zusammenarbeit von Professor Hans-Georg Kräusslich, einem der weltweit führenden HIV-Forscher und Sprecher des Zentrums für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg.

Originalpublikation:

Bruna Marini, Attila Kertesz-Farkas, Hashim Ali, Bojana Lucic, Kamil Lisek, Lara Manganaro, Sandor Pongor, Roberto Luzzati, Alessandra Recchia, Fulvio Mavilio, Mauro Giacca & Marina Lusic. Nuclear architecture dictates HIV-1 integration site selection. Nature (2015) doi: 10.1038/nature14226

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/das-versteckspiel-der-aids-viren