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Den Krebs in den Selbstmord treiben

Sie teilen sich und teilen sich, keine natürliche Grenze hält sie auf. Ähnlich wie bei anderen Tumoren ist auch bei den Zellen des Ewing-Sarkoms die Lebensspanne außer Kontrolle geraten. Der Knochenkrebs, der vor allem bei Jugendlichen auftritt, lässt sich jedoch möglicherweise durch einen Trick aufhalten, wie Prof. Dr. Udo Kontny von der Kinderklinik Freiburg mit seinen Mitarbeitern vor einigen Jahren herausgefunden hat. Ein bestimmter Schalter auf der Oberfläche der Zellen kann ihnen den Befehl zum Suizid geben. Können Ärzte lernen, diesen Schalter gezielt zu benutzen?

Ein Ewing-Sarkom in einem Oberschenkelknochen (Pfeil) © Prof. Dr. Udo Kontny

Das Ewing-Sarkom ist die zweithäufigste Knochenkrebsart im Kinder- und Jugendlichenalter. Bis in die 1960er Jahre hinein erlag so gut wie jeder Betroffene dieser Gewebeentartung, die häufig in den Schäften der langen Röhrenknochen wie Ober- oder Unterschenkel auftritt. Grund dafür ist die Tendenz des Tumors, Metastasen zu bilden. Eine im ganzen Körper wirkende Chemotherapie komplettiert heute zwar die eher lokal wirkende Operation und Strahlentherapie. Für viele kommen diese Ansätze jedoch zu spät. Gibt es schon bei der Diagnose des Tumors Metastasen oder erleiden die Kranken einen Rückfall, endet das in den meisten Fällen tödlich. „Deshalb suchen wir nach neuen Therapieformen“, sagt Prof. Dr. Udo Kontny von der Abteilung für Hämatologie und Onkologie der Kinderklinik Freiburg. Kontny und seine Mitarbeiter konzentrieren sich dabei auf eine Sollbruchstelle, die normalerweise in jeder Körperzelle eingebaut ist: das als Apoptose bezeichnete Selbstmordprogramm.

Ein Schalter für den Tod

Die Apoptose ist eine Art Kontrollmechanismus des Körpers. Während der Entwicklung, aber auch während der ganzen Lebensspanne eines Organismus, müssen defekte oder nicht mehr gebrauchte Zellen sterben. Ist eine Leberzelle etwa alt geworden oder benötigt der Körper nach einer überstandenen Infektion nicht mehr so viele Immunzellen, dann lösen Signale aus dem Gewebe bestimmte molekulare Signalkaskaden in den Zellen aus. Die Kaskaden führen in letzter Instanz zu einem Anstieg von Abbauenzymen - den sogenannten Caspasen. Diese zerschneiden die Zellbestandteile und sorgen dafür, dass die Zelle in kleine Häppchen aufgeteilt wird, die von den Fresszellen des Körpers entsorgt werden können. Am Anfang dieser von außen ausgelösten Apoptoseform steht ein sogenannter Todesrezeptor. Das Molekül sitzt an der Membran einer jeden Zelle, fängt Apoptosesignale auf und übersetzt sie ins Zellinnere, um Caspasen einzuschalten. „Wir verfolgen in diesem Zusammenhang zwei Fragestellungen“, sagt Kontny. „Erstens: Können wir diesen Apoptoseweg stimulieren, damit die Krebszellen sich selbst umbringen? Zweitens: Können wir den Apoptoseweg reparieren, wenn er defekt ist?“

Das Schema eines Todesrezeptors, der TRAIL binden und dadurch weitere Moleküle wie die Procaspasen und Caspasen im Zellinneren aktivieren kann. So löst TRAIL Apoptose aus. © Prof. Dr. Udo Kontny

Schon vor Jahren stellte sich heraus, dass die Zellen des Ewing-Sarkoms einen Todesrezeptor besitzen, der auf das Molekül TRAIL reagiert. Experimente, die Kontny und seine Mitarbeiter an den Krebszellen im Reagenzglas durchführten, zeigten: TRAIL treibt rund 80 Prozent der Tumorzellen in den Suizid. Im Gegensatz zu dem anderen bekannten Molekül Fas Ligand, welches ebenfalls Todesrezeptoren einschaltet, hat TRAIL keine so großen Nebenwirkungen auf andere Gewebe im Körper wie etwa die Leber. Es scheint gezielter gegen Tumorzellen einsetzbar zu sein. „Das macht dieses Molekül natürlich sehr attraktiv für die Krebstherapieforschung“, sagt Kontny. Es könnte schon bald als Bestandteil einer kombinierten Chemotherapie gegen das Ewing-Sarkom eingesetzt werden. Aber warum wirkt TRAIL nur bei 80 Prozent der Tumorzellen? Das untersuchten Kontny und Co. in einem zweiten Schritt. Sie stellten fest, dass bei einem Teil der Krebszellen der Signalweg, der dem Todesrezeptor nachgeschaltet ist, gestört ist. Genau genommen fehlt diesen gegen TRAIL resistenten Tumorzellen das Abbauenzym Caspase 8. Lässt sich dieses Problem beheben?

Neue Therapieansätze

„Abhilfe schafft das Molekül Interferon γ“, sagt Kontny. Interferon γ ist ein körpereigenes Signalmolekül und zum Beispiel für die Aktivität der Immunzellen bei einer Infektion wichtig. Außerdem wird ein Ausfall des Moleküls mit einigen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht. Die Freiburger Wissenschaftler zeigten, dass die Menge von Caspase 8 in resistenten Krebszellen steigt, wenn sie Interferon γ bekommen. Das Molekül repariert also gewissermaßen den Signalweg, der den Selbstmord der Zellen auslösen kann. „Das hat wichtige Implikationen für eine potenzielle Verwendung von TRAIL als Medikament zur Folge“, sagt Kontny. „Man muss es beim Ewing-Sarkom immer zusammen mit Interferon γ einsetzen, TRAIL allein macht keinen Sinn, wenn der ganze Signalweg nicht intakt ist.“ Interferon γ ist für den Menschen unproblematisch, es wäre also durchaus kombinierbar. Außerdem hat es noch einen weiteren Vorteil: In Experimenten mit Mäusen, denen Kontny und seine Kooperationspartner am National Cancer Institute in Bethesda, USA, Tumorzellen in den Unterschenkel spritzten, zeigte sich: Interferon γ vermindert die Wahrscheinlichkeit von Metastasen. Warum das so ist, untersuchen die Freiburger zur Zeit.

Das Medikament Treosulfan löst in einer Zellkultur von Ewing-Sarkom-Zellen mit steigender Konzentration Apoptose aus. Die Zellen verlieren den Kontakt zueinander, kugeln sich ab und sterben schließlich. © Prof. Dr. Udo Kontny

In einem weiteren Projekt untersuchen sie auch eine zweite Substanz, die das Ewing-Sarkom stoppen könnte. Es handelt sich um Treosulfan, eine Alternative zu dem heute eingesetzten Medikament Busulfan. Treosulfan kann sich wie Busulfan in die DNA der Tumorzellen einlagern. Die auf diese Weise entstehenden Erbgutschäden lösen ebenfalls, wenn auch auf anderem Wege, das Apoptoseprogramm aus. Die Freiburger konnten in Experimenten an Mäusen und im Reagenzglas zeigen, dass Treosulfan wirksamer ist als Busulfan. Anders als dieses löst es außerdem bei Patienten, die eine Strahlentherapie hinter sich haben, nicht die gefürchteten Lungenprobleme aus. „In einer neuen Studie wird Treosulfan jetzt bei Patienten aus der höchsten Risikogruppe, die auf Bestrahlung nicht verzichten können, getestet“, sagt Kontny. Ob Tumorzellen auf Medikamente wie TRAIL oder Treosulfan ansprechen, können Kontny und Co. übrigens bald vielleicht schon viel früher feststellen. In einem Projekt mit Radiologen haben sie ein Bildgebungsverfahren entwickelt, das einen Therapieerfolg bereits dann zeigt, bevor es zu einer Größenabnahme des Tumors gekommen ist. Bisher musste man warten, bis sich bei den mit Medikamenten behandelten Tumoren Wachstumsunterschiede zeigten.

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