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Der Lipidstoffwechsel und das Immunsystem

Was hat der Lipidhaushalt des Körpers mit Entzündungen zu tun? Dass Moleküle, die eigentlich die Verfügbarkeit von Cholesterin und anderen wasserunlöslichen Substanzen regulieren, auch mit den Signalnetzwerken des Immunsystems interagieren, haben in jüngster Zeit die Wissenschaftler um Privatdozentin Dr. Petra May vom Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Freiburg gezeigt. Ihrer Arbeit zufolge hilft ein Rezeptor, der die Aufnahme bestimmter Lipoproteine in die Leberzellen vermittelt, chaotische Zustände nach Entzündungen zu kontrollieren.

Ein Lipoprotein-Container mit Cholesterin (C) und Fettmolekülen (T) als Fracht. Die bunten Perlen in der Schale sind verschiedene Lipoproteine. © Wikipedia

Die Mitglieder der Lipoprotein-Familie sind im Cargogeschäft. Sie verpacken wasserunlösliche Substanzen wie Fette, Cholesterin oder Vitamin A und transportieren sie im Blutstrom zu den Geweben, die gerade Bedarf haben. In den Membranen der Zielzellen sitzen Eiweiße, die solche Container erkennen - zum Beispiel der Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptor. Sie vermitteln die Aufnahme der Lipidfracht ins Zellinnere. Lange dachten Wissenschaftler, der Lipidstoffwechsel sei die einzige Domäne dieser Lipoprotein-Rezeptoren. Sie konzentrierten sich auf die Moleküle daher etwa im Zusammenhang mit der durch zu viel Cholesterin im Blut bedingte Atherosklerose, einer Gefäßwandverkalkung, die zu Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen kann. „Seit einigen Jahren wissen wir aber, dass die LDL-Rezeptoren enge Verwandte haben“, sagt Privatdozentin Dr. Petra May vom Zentrum für Neurowissenschaften der Universität Freiburg. „Und diese haben noch andere interessante Funktionen.“

Ein überraschender Wirkmechanismus

May kam mit den LDL-Rezeptor-ähnlichen Proteinen während ihrer Postdoc-Zeit in Dallas in Verbindung. Prof. Dr. Joachim Herz, der Leiter des dort ansässigen Teams, hatte schon zuvor einen ersten Vertreter dieser Familie entdeckt, bald darauf folgten andere. Heute wissen Wissenschaftler zum Beispiel, dass das am Lipidtransport beteiligte Apolipoprotein E (ApoE) eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit spielt. In bestimmten Regionen des Gehirns (zum Beispiel im Hippocampus) regulieren seine Rezeptoren aber auch die synaptische Übertragung und haben deshalb möglicherweise einen Einfluss auf Lernen und Gedächtnis. Ein anderer Vertreter der Rezeptorfamilie, das Megalin, greift in die Signalübertragung durch verschiedene Hormone ein, indem es die Aufnahme dieser Stoffe in die Zellen reguliert. May und ihr Team haben jetzt herausgefunden, dass ein dritter Vertreter mit dem Namen LDL-related Protein 1 (LRP1) neben seiner Aufgabe bei der Lipoproteinaufnahme in Leberzellen auch mit dem Immunsystem interagiert. Dabei entfaltet er seine Wirkung nicht wie seine Verwandten, indem er die Aufnahme von Signalsubstanzen ins Zellinnere beeinflusst. Er verhält sich vielmehr wie ein klassischer Signalrezeptor.

In diesem Neuron ist das an der Membran sitzende LRP1 grün angefärbt. © Chikako Nakajima

„Schon in Dallas haben wir herausgefunden, dass ein im Zellinneren sitzender Teil des LRP1 auf ein äußeres Signal hin abgespaltet werden kann“, sagt May. „Daraufhin kann er vom restlichen Rezeptor abwandern und in den Zellkern gehen, wo er direkt oder indirekt die Aktivität verschiedener Gene beeinflusst.“ Nachdem May ans Freiburger Zentrum für Neurowissenschaften kam, untersuchte sie als Leiterin einer Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe die möglichen Funktionen des LRP1 und landete einen großen Treffer, der es in das renommierte Fachjournal Science Signaling schaffte. Ihr Team und sie zeigten, was passiert, wenn Immunzellen, die kein LRP1 mehr bilden können, von Bakterien befallen werden. Um den Bakterienbefall in ihren Zellkulturen zu simulieren, gaben die Wissenschaftler eine Substanz mit dem Namen Lipopolysaccharid (LPS) auf die Petrischalen. LPS ist einer der Bestandteile von Bakterienzellwänden und löst in den Zellen normalerweise Signalkaskaden aus, die eine entzündliche Reaktion einleiten.

Körper im Chaoszustand

„Wenn wir in den Immunzellen das Gen für LRP1 abgeschaltet haben, war die Antwort auf LPS sehr überschwänglich“, sagt May. „Es wurden zum Beispiel in großen Mengen sogenannte Cytokine gebildet, die im Körper normalerweise Immunzellen anlocken und die Entzündungsantwort verstärken.“ War das LRP1-Gen jedoch vorhanden, dann löste LPS das bekannte Abspalten der intrazellulären LRP1-Domäne aus. Diese wanderte in den Kern und mäßigte dort die Aktivität der Gene, die die Entzündung fördern. LRP1 hat also offenbar die Aufgabe, eine Reaktion des Immunsystems abzudämpfen. Eine wichtiger Job, denn die Ausschüttung von Cytokinen nach Befall mit Bakterien oder anderen Eindringlingen treibt potenziell eine positive Feedback-Schleife an. Locken Cytokine neue Immunzellen an, reagieren diese wieder auf die Bakterien und schütten weitere Cytokine aus und so weiter. Damit der Körper nicht im Chaos der eigenen Immunantwort untergeht, muss diese Spirale irgendwann wieder gestoppt oder zumindest gebremst werden.

In Zukunft wollen May und ihr Team ihre Experimente auch an einem Säugetier-Modell durchführen. Aus dem Labor in Dallas, mit dem sie immer noch kooperieren, bekommen sie sogenannte konditionale Knockout-Mäuse zur Verfügung gestellt. Diese Nager sind genetisch so manipuliert, dass man bei ihnen das LRP1-Gen durch das Umlegen eines molekularen Schalters gezielt in unterschiedlichen Geweben ausknocken kann. Es wird sich in Zukunft zeigen, ob die immunregulierende Funktion des LRP1 auch in vivo eine Rolle spielt. In einem weiteren Projekt untersuchen May und Co. außerdem, welche Rolle der Rezeptor im Gehirn hat. Und schließlich machen sie Experimente an Mäusen, die in den glatten Muskelzellen ihrer Gefäßwände kein LRP1 bilden können. „Bei diesen Tieren besteht eine extreme Überempfindlichkeit für cholesterininduzierte Atherosklerose“, sagt May. Dass die cholesterininduzierte Gefäßverengung auch eine entzündliche Komponente hat, ist inzwischen gezeigt worden. Ob auch hier ein konkreter Link zwischen dem Lipidstoffwechsel und dem Immunsystem entscheidend ist, wird sich in weiteren Experimenten erweisen.

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