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Die Demenz und das Prion-Prinzip

Prionen sind fehlgefaltete Proteine, die mit Erkrankungen wie BSE, der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und Scrapie einhergehen. Besonders tückisch: Prionen können „gesunden“ Proteinen ihre Fehlstruktur aufzwingen. Dieses Prinzip scheint weiter verbreitet zu sein als bisher gedacht. Der Tübinger Forscher Mathias Jucker hat mit seinem amerikanischen Kollegen Lary Walker die Keimhypothese aufgestellt. Nach dieser ist das Prion-Prinzip für die zerstörerischen Proteinaggregate im Gehirn von Alzheimer-Dementen und bei weiteren neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich.

Prof. Dr. Mathias Jucker ist seit 2003 Direktor am Hertie-Institut für klinische Hirnforschung. Seit 2009 leitet er zudem eine Arbeitsgruppe am DZNE (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen) in Tübingen. © Hertie-Institut für klinische Hirnforschung / Ingo Rappers

Folgt man dem Prion-Prinzip, könnte ein einziges, falsch gefaltetes Protein theoretisch ausreichen, um über Kaskadeneffekte massive Ansammlungen von fehlgefalteten Proteinen zu erzeugen. Nun ist Alzheimer eine typische Alterserkrankung, die vor allem jenseits des 65. Lebensjahres auftritt. Spontane Fehlfaltungen können jedoch jederzeit auftreten – auch die jugendliche Maschinerie der Proteinbiosynthese macht Fehler. Warum kommt es dann erst in relativ hohem Alter zu einer massenhaften Ansammlung falsch gefalteter Proteine im Gehirn?

Prof. Dr. Mathias Jucker vom Tübinger Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) und Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Tübingen stellt sich das so vor: „Ab und an kommt es nach dem Zufallsprinzip zu Falschfaltungen. Bei jungen Menschen greifen die zellulären Reparaturmechanismen und die falsch gefalteten Proteine werden umgehend abgebaut. Im älteren Organismus sind die Reparaturmechanismen selbst fehlerhaft und irgendwann wird das erste falsch gefaltete Protein nicht mehr als solches erkannt und abgebaut.“

Dieses Ereignis bzw. Nicht-Ereignis könnte dann durch das Prion-Prinzip – das heißt, das eine fehlgefaltete Protein zwingt anderen „gesunden“ Proteinen seine krankhafte Struktur auf – zu immer größeren Ansammlungen falsch gefalteter Proteine führen. Irgendwann wäre dann ein „Point of no Return“ erreicht, ab dem die Aggregate nicht mehr aufgelöst werden können. So gibt es immer mehr und immer größere Aggregate, die schließlich die neurologischen Funktionen so stark stören, dass sich Krankheitssymptome entwickeln.

Diese Hypothese wird inzwischen durch zahlreiche Experimente in Tübingen (Jucker) und an der Emory University in Atlanta, USA (Walker) gestützt. Im Jahr 2013 haben die Forscher sie in „Nature“ vorgestellt. „Neurodegenerative Erkrankungen könnten demnach der Preis für unsere Langlebigkeit sein“, sagt Jucker. Die Keimhypothese der Proteinmissfaltung könnte nicht nur Alzheimer erklären, sondern auch Parkinson und andere neurodegenerative Erkrankungen wie ALS (Amyotrophe Lateralsklerose). Den Unterschied machen vor allem die jeweils betroffenen Proteine. Bei ALS spielt ein falsch gefaltetes Protein namens TDP-43 und bei Parkinson das Alpha-Synuclein eine wichtige Rolle.

Point of no Return: Wenn Auf- und Abbau aus dem Ruder laufen

Ablagerung von Amyloid-ß-Proteinen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Die Ablagerungen sind mit dem Farbstoff Kongorot gefärbt, der in polarisiertem Licht die charakteristische gelb-grüne Doppelbrechung zeigt. © Jucker, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung

Bei Alzheimer geht Jucker davon aus, dass Aggregate falsch gefalteter Amyloid-ß-Proteine ausschlaggebend für die Erkrankung sind. Amyloid-ß liegt im Gehirn extrazellulär vor und ist in seiner normalen löslichen Form an der Informationsweiterleitung zwischen Nervenzellen beteiligt. Es gibt jedoch noch ein weiteres Protein namens Tau, das bei Alzheimer-Dementen falsch gefaltet wird und dann Aggregate bildet – und zwar in den Nervenzellen selbst. Die normale Aufgabe der Tau-Proteine ist es, intrazelluläre Strukturen (Mikrotubuli) zu stabilisieren.

Als Krankheitsursache setzt Jucker jedoch vor allem auf das Amyloid-ß. Dabei stützt er sich auf Studien, in denen die familiäre Veranlagung für Alzheimer untersucht wird. „In Familien mit einem Defekt im Gen für Amyloid-ß bekommen 50 Prozent der Nachkommen ebenfalls Alzheimer und diese haben alle den exakt gleichen Defekt im Amyloid-ß. Das ist für mich ein überzeugender Beweis, dass falsch gefaltetes Amyloid-ß die ausschlaggebende Ursache für Alzheimer ist, zumindest in diesen familiären Fällen“, so Jucker.

Wie es auf molekularer Ebene zur Ausprägung von Alzheimer kommt, ist leider noch weitgehend unverstanden. „Die Aggregation falsch gefalteter Proteine stößt einen Prozess an – der uns eventuell noch gar nicht bekannt ist und der zu Alzheimer führt“, so Jucker. Interessant ist auch der Ort des Geschehens, also von welcher Hirnregion aus sich die Proteinaggregate verbreiten. „Bei Alzheimer beginnt es im Cortex, also der Hirnrinde, und wandert dann in den subkortikalen Bereich. Parkinson hingegen breitet sich vom Hirnstamm in den kortikalen Bereich aus. Diese Unterschiede sind eines der großen Rätsel, denen wir auf der Spur sind. Die großen Nervenzellen im Hirnstamm produzieren derart viel Amyloid-ß, dass auch Alzheimer eigentlich hier beginnen müsste. Unsere Interpretation ist, dass die Ausbreitung davon abhängt, wie gut die jeweilige Region mit den jeweiligen falsch gefalteten Proteinen umgehen kann. Und das hängt wohl mit den unterschiedlichen neuronalen Aktivitäten und Reparaturmechanismen zusammen – wie, ist jedoch noch unbekannt“, sagt Jucker.

Erschwert wird das Ganze noch dadurch, dass es nicht nur eine, sondern viele Arten der Fehlfaltung ein und desselben Proteins gibt. Und die können sich in unterschiedlichem Ausmaß oder auch gar nicht als toxisch erweisen. Dazu passt für Jucker, dass auch das Krankheitsbild nicht bei jedem Alzheimer-Patienten gleich ist. Im Mausmodell konnte er zudem zeigen, dass bestimmte Fehlfaltungen im Amyloid-ß zwar an „normale“ Proteine weitergegeben werden, dass jedoch nicht zwingend eine neurodegenerative Erkrankung resultiert. Also wirkt sich das Prion-Prinzip vielleicht nicht immer fatal aus?

Wie falsch ist falsch?

Jedenfalls hält Jucker nicht jede vermeintliche „Falsch“-Faltung für einen Fehler, ganz im Gegenteil: „Ganze Lerneffekte werden auf molekularer Ebene durch Faltungszustände gesteuert. Die Proteinfaltung, quasi der Ein- oder Auszustand, kann wie ein Informationsspeicher fungieren, ähnlich wie die 0/1-Alternative im Computer“, erklärt Jucker. Besonders spannend findet er in diesem Zusammenhang die Beobachtung aus dem Tierreich, dass sich solche Protein-Aggregate unter veränderten Bedingungen auch wieder auflösen können. Das führt Jucker zu einer weiteren Hypothese: „Jedes Protein hat die Tendenz, sich ‚falsch’ zu falten und zwar strukturbedingt umso mehr, je kleiner es ist. Diese Option ist die Grundvoraussetzung dafür, Proteine als Informationsspeicher zu nutzen.“ Möglicherweise, spekuliert der Forscher, gibt es in höheren, langlebigen Organismen wie dem Menschen so viele relativ große Proteine, weil für ein langes Leben eben auch viele faltungsstabile Proteine benötigt werden. Jucker sieht in der gesamten Faltungsthematik noch viel Spielraum für spannende Entdeckungen: „Wir sind an einem Punkt, an dem wir sehen, dass hier von der physiologischen Funktion her etwas Großes auf Entdeckung wartet, das wir heute nur noch nicht verstanden haben.“ Derweil arbeitet er mit seinem 30-köpfigen Team daran, mehr Licht ins Dunkel um die Proteinfaltungen bei neurodegenerativen Erkrankungen zu bringen.

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