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Die Kontrolle der Keimbahn-Stammzellnische durch ein Hox-Gen

Heidelberger Wissenschaftler haben einen grundlegenden Mechanismus der Stammzelldifferenzierung aufgeklärt. Sie zeigten, dass der Hox-Transkriptionsfaktor Abd-B in den Keimbahn-Stammzellen der Hoden von Drosophila die Funktion ihrer Stammzellnische kontrolliert.

Hox-Gene sind vielleicht die berühmtesten Instrumente im genetischen Werkzeugkasten der modernen Entwicklungsbiologie (s. „Die Entdeckung homeotischer Gene", Link rechts). Bei der Fruchtfliege Drosophila, in der sie zunächst gefunden worden sind, gibt es acht Hox-Gene, welche die Entwicklung von Körperregionen in unterschiedlichen Bereichen entlang der Körperachse der Fliege steuern. Die Gene liegen hintereinander in zwei Komplexen auf den Chromosomen in der gleichen Reihenfolge wie die Segmente der Körperachse; sie enthalten alle eine gleiche Sequenz aus 180 Basenpaaren, eine sogenannte Homöobox. Die der Homöobox entsprechende Sequenz von 60 Aminosäuren enthält die DNA-Bindungsstelle der Hox-Proteine. Diese wirken als Transkriptionsfaktoren für die Aktivierung oder Repression zahlreicher Gene, von denen die Morphogenese und Differenzierung der einzelnen Körpersegmente abhängt. Eine Sensation war die Entdeckung, dass ganz ähnliche, homologe Hox-Gencluster auch die Entwicklung vollkommen anders aufgebauter Organismen, einschließlich des Menschen, steuern. In den dreißig Jahren seit ihrer Entdeckung haben zahllose Wissenschaftler die Hox-Gene und die von ihnen regulierten morphogenetischen Prozesse intensiv untersucht. Dennoch ist über die Hox-regulierten Gene, ihre Zelltyp-spezifischen Genprodukte und deren Zielmoleküle nur wenig bekannt, und die zellulären Mechanismen der Hox-abhängigen Morphogenese sind noch schlecht verstanden. Ihre Erforschung bringt immer wieder neue Erkenntnisse.

Genomweite Erforschung der Hox-Regulationsnetzwerke

Prof. Dr. Ingrid Lohmann, Centre for Organismal Studies, Heidelberg. © Universität Heidelberg

Prof. Dr. Ingrid Lohmann und ihr Team am Centre for Organismal Studies (COS) der Universität Heidelberg untersuchen die Wirkungsweise von Hox-Proteinen in der Entwicklung von Drosophila mit genomischen, genetischen, molekularen und biochemischen Methoden in Verbindung mit komplexen Computeranalysen und Simulationen. Mit diesem integrativen Ansatz haben die Heidelberger Forscher begonnen, systematisch alle Aspekte der Hox-abhängigen Regulationsnetzwerke und Hunderte von Hox-regulierten Genen im gesamten Genom der Fliege zu untersuchen. Ihre Ergebnisse konnten sie durch funktionelle Analysen mit Entwicklungsprozessen wie der Diversifizierung des Nervensystems und der Erhaltung und Differenzierung von Stammzellen in Verbindung bringen. Das Ziel ist es, diese unter der Kontrolle von Hox-Genen stehenden Prozesse quantitativ und mechanistisch zu beschreiben.

Die von Ingrid Lohmann geleitete Forschungsgruppe Entwicklungsbiologie am COS, die auch Mitglied im Heidelberger Exzellenzcluster CellNetworks ist, fand außerdem eine große Zahl unterschiedlicher Zelltyp-spezifischer Regulatoren der Transkription, die in Kooperation mit den Hox-Proteinen räumlich-zeitlich genau abgestimmt das Genexpressionsmuster in der Entwicklung von Drosophila festlegen. Die Arbeiten zeigten, dass die Regulation der von Hox abhängigen Zielgene nicht allein durch die Bindung von Hox-Genen und ein paar dabei benötigte Kofaktoren an die DNA erfolgt, sondern durch ein fein abgestimmtes Zusammenspiel zwischen ihnen und zahlreichen anderen Ko-Regulatoren. Mit Hilfe von Computermodellen und experimentellen Ansätzen in vivo wie „Chromatin Immunoprecipitation DNA Sequencing“ haben die Heidelberger Wissenschaftler im Drosophila-Genom Hunderte von Elementen aufgespürt, die von den Hox-Mastergenen beeinflusst werden.

Richtige Positionierung der Keimbahn-Stammzellnische

Konfokale Aufnahme eines Drosophila-Hoden, die die Lokalisation des Hox-Proteins Abd-B (grün) zeigt. © Ingrid Lohmann, COS, Universität Heidelberg

In ihrer jüngsten Veröffentlichung in der Fachzeitschrift „Developmental Cell“ haben Lohmann und ihre Mitarbeiter nachgewiesen, wie in Drosophila ein Hox-Gen die Funktion der Keimbahn-Stammzellnische, die für die Bildung von Spermien erforderlich ist, reguliert. Die Differenzierung der Keimbahnzellen - Spermien und Eizellen - ist eines der grundlegendsten Wesensmerkmale vielzelliger Organismen. Die Forscher führten diese Untersuchungen im Rahmen des an der Universität Heidelberg angesiedelten Sonderforschungsbereichs „Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen“ durch (SFB 873; Sprecher: Prof. Dr. Anthony D. Ho, Medizinische Klinik, Abteilung Innere Medizin V). Sie konnten zeigen, dass der Hox-Transkriptionsfaktor Abd-B [der in der Drosophila-Morphogenese die letzten, abdominalen Segmente als Mastergen steuert; siehe Abbildung] entscheidend für das Heranreifen der Spermien aus ihren Vorläuferzellen in den Hoden der Fruchtfliege ist.

Die Expression von Abd-B in den unreifen Spermatozyten bewirkt in den Hoden die richtige Positionierung der Keimbahn-Stammzellnische, der Mikroumgebung, durch die die Aktivität der Stammzellen stabilisiert und reguliert wird. Der Transkriptionsfaktor reguliert in den somatischen Zystenzellen, welche die Keimzellen während der Spermatogenese umhüllen, ein als Integrin bezeichnetes Strukturprotein. Dieses Integrin ist fest in der Zellmembran der Zystenzellen verankert und bindet die Vorläuferzellen der Spermien. Abd-B kontrolliert dort noch weitere kritische Eigenschaften, wie etwa die richtige Orientierung der für die Zellteilung notwendigen Zentrosomen und die Teilungsraten der Keimbahn-Stammzellen. Wenn Abd-B durch Mutationen verändert war, verlor die Nische - zusammen mit den dort befindlichen Stammzellen - ihre Position im Hoden. Es kam zu einer Funktionsschädigung, mit der Folge, dass sich die Keimbahn-Zellen nicht mehr richtig teilten und die Spermien vorzeitig alterten.

„Unsere neuen Kenntnisse über die Funktion von Abd-B helfen uns auch, besser zu verstehen, wie diese Prozesse bei höheren Lebewesen bis hin zum Menschen ablaufen“, erklärte Ingrid Lohmann. Wie wichtig die Stammzellnische für die Erhaltung, Selbsterneuerung und Funktionsstabilität von Stammzellen ist, hat sich in den letzten Jahren immer mehr bestätigt. Für eine erfolgversprechende Stammzelltherapie beim Menschen-  mit der die moderne Medizin große Hoffnungen zur Behandlung bisher unheilbarer Krankheiten verbindet - ist ein genaues Verständnis der Stammzellen und ihrer Interaktion mit ihrer Umgebung von großer Bedeutung. Während Keimbahn-Stammzellen aus den Hoden normalerweise nur immer wieder neue Spermien bilden, ist es Stammzellforschern in den letzten Jahren gelungen, bei der Maus aus Keimbahnzellen der Hoden pluripotente Stammzellen (germline derived pluripotent stem cells; gPS cells) abzuleiten, mit denen vielleicht die für die Forschung so wichtigen, aber ethisch umstrittenen embryonalen Stammzellen als Quelle von Körperzellen für die Stammzelltherapie ersetzt werden können.

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