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Die kritische Balance zwischen Leberfibrose und Leberregeneration

Bei einer Leberschädigung steuert ein Rezeptorprotein der hepatischen Sternzellen, das Endosialin, die Balance zwischen den Prozessen der Regeneration des Lebergewebes und seiner Vernarbung: Wie ein Forscherteam aus Heidelberg und Mannheim nachgewiesen hat, ist Endosialin ein positiver Regulator für die Fibrose-Bildung und ein negativer Regulator für die Zellteilung der Hepatozyten und damit ein aussichtsreiches Zielmolekül für Therapeutika bei nicht-krebsartigen Lebererkrankungen.

Prof. Dr. Hellmut G. Augustin, Leiter der Abteilung Vaskuläre Onkologie und Metastasierung am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ-ZMBH-Allianz) in Heidelberg und dem Department für Vaskuläre Biologie und Tumorangiogenese des Centrums für Biomedizin und Medizintechnik (CBTM) der Universitätsmedizin Mannheim. © DKFZ

Leberfibrose ist eine Reaktion des Organs auf anhaltende Verletzungen oder Krankheiten, die zum Beispiel durch starken Alkoholkonsum oder Medikamente, durch chronische Virusinfektionen oder genetische Defekte verursacht werden. Kennzeichnend für die Fibrose ist die Vermehrung von Bindegewebe auf Kosten des Leberparenchyms (der Hepatozyten), ein im Prinzip reversibler Wundheilungsprozess. Die Fibrose führt aber bei chronischer Schädigung schließlich zu einer fortschreitenden, irreversiblen Narbenbildung und Leberzirrhose - mit einem hohen Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. Bei der Entstehung der Fibrose (der sogenannten Fibrogenese) spielen die hepatischen Sternzellen (hepatic stellate cells, HSC) eine wichtige Rolle. HSC sind spezialisierte Bindegewebszellen die im sogenannten Disse-Raum zwischen den Hepatozyten und den Endothelzellen (den Wandzellen der blutführenden Lebersinusoide) sitzen. Sie speichern Vitamin A und regulieren den Blutfluss; durch Verletzungen der Leber werden sie in einen aktivierten Zustand versetzt, vermehren sich und sezernieren Kollagen-1a-Moleküle in den Disse-Raum.

Endosialin, ein Schlüsselprotein der Fibrogenese in der Leber

Ein Forscherteam aus Heidelberg und Mannheim unter Leitung von Prof. Hellmut Augustin hat jetzt nachgewiesen, dass ein auf der Oberfläche der Sternzellen vorhandener Rezeptor, das Endosialin, die kritische Balance zwischen der Fibrogenese und der Regeneration der Leber entscheidend kontrolliert. Schon früher hatten die Wissenschaftler gezeigt, dass dieser Rezeptor in der Leber nicht - wie ursprünglich angenommen - auf Blutgefäß-bildenden Endothelzellen, sondern ausschließlich auf den HSC (sowie den Pfortader-Fibroblasten) vorkommt. Das Transmembranprotein Endosialin gehört zu den sogenannten C-Typ-Lektinen - das sind Kalzium-abhängige Proteine, die Kohlenhydrate und Glykoproteine binden und vernetzen.

Dr. Carolin Mogler, Abteilung Vaskuläre Onkologie und Metastasierung am DKFZ und Pathologisches Institut der Universität Heidelberg. © DKFZ

Während in gesunden Lebern von Menschen und Mäusen nur wenig Endosialin in den HSC nachweisbar war, fanden die Wissenschaftler, dass in frühen Stadien der Fibrogenese die Expression an Endosialin in den aktivierten HSC stark gesteigert war. In späteren Stadien einer Leberzirrhose war das Protein wieder herunterreguliert. Bei einer akuten, durch Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) verursachten, Leberschädigung in der Maus wurde Endosialin in früh aktivierten, Vitamin-A-positiven HSC ebenfalls stark hochreguliert; im Anschluss daran wurde auch Kollagen 1a vermehrt gebildet. „Nach einer Leberschädigung werden viele Moleküle in veränderter Konzentration hergestellt, aber das Ausmaß, in dem Sternzellen die Endosialin-Produktion steigern, hat uns sehr überrascht“, sagte Carolin Mogler, die Erstautorin der in der renommierten Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine publizierten Arbeit. „Diese Befunde helfen uns zu verstehen, wie Leberfibrose entsteht.“

Um die Rolle von Endosialin bei der Fibrose zu untersuchen, verwendeten die Forscher Mäuse, denen das Endosialin-Gen fehlte. Derartige EN(KO)-Mäuse unterscheiden sich unter normalen (nicht-pathologischen) Bedingungen nicht erkennbar vom sogenannten Wildtyp (den WT-Mäusen). Wenn man bei den Tieren durch mehrfache Gaben von CCl4 eine chronische Lebervergiftung induzierte, war auch der durch biochemische Marker angezeigte Beginn des fibrotischen Prozesses in EN(KO)- und WT-Mäusen vergleichbar.

Leberfibrose bei einer Maus: Die Markierung von zwei charakteristischen Proteinen (gelb) verrät den krankhaften Umbau des Organs. © Carolin Mogler, DKFZ

Die weitere Entwicklung der Fibrose war jedoch bei den EN(KO)-Mäusen stark verzögert, der Narbenbildungsprozess geringer als in WT-Mäusen. Überraschenderweise war bei den Endosialin-defizienten Mäusen gegenüber dem Wildtyp die Regeneration der verbliebenen Hepatozyten deutlich gesteigert.

Wenn man die Leber - statt durch chemische Vergiftung - durch partielle Hepatektomie (die chirurgische Entfernung eines Teils des Organs) akut schädigt, werden Regenerationsprozesse in Gang gesetzt und die Proliferation (Teilungsrate) der Hepatozyten erhöht. Auch in diesem Falle konnten die Forscher zeigen, dass bei den EN(KO)-Mäusen die Proliferation der Parenchymzellen höher war als bei den WT-Mäusen. Zu einem überschießenden Leberwachstum kam es aber nicht; die Zellteilungsraten blieben kontrolliert. Bei der Suche, welche der bekannten Regulatoren für Hepatozyten-Proliferation bei den EN(KO)-Mäusen erhöht sein könnten, wurde IGF2 nachgewiesen, der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor 2 (insulin-like growth factor 2).

Ein Zielmolekül für die Therapie nicht-onkologischer Lebererkrankungen

Mit ihren Experimenten haben die Wissenschaftler um Hellmut Augustin das auf der Oberfläche der hepatischen Sternzellen vorhandene Lektin Endosialin als einen Rezeptor identifiziert, durch den die Fibrose-Bildung gefördert und das Wachstum des Leberparenchyms gehemmt wird. Endosialin ist ein positiver Regulator der Fibrogenese und ein negativer Regulator der Hepatozyten-Proliferation und steuert so die kritische Balance zwischen den beiden Prozessen - der Narbenbildung und der Regeneration der Leber. Wie die Autoren der Studie betonen, machen diese Eigenschaften Endosialin zu einem vielversprechenden Zielmolekül für Therapeutika, die gegen Leberfibrose und ähnliche nicht-krebsartige Lebererkrankungen von Nutzen sein können.

Originalpublikation:
Mogler C, Wieland M, König C, Hu J, Runge A, Korn C, Besemfelder E, Breitkopf-Heinlein K, Komljenovic D, Dooley S, Schirmacher P, Longerich T, Augustin HG: Hepatic stellate cell-expressed endosialin balances fibrogenesis and heaptocyte proliferation during liver damage. EMBO Mol Med 2015, DOI: 10.15252/emmm.201404246.

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