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Die molekularen Dirigenten der Neuroembryogenese

Die Entwicklung von Geweben wie dem Nervensystem ist ein Konzert. Entscheidend für die Koordination der Melodieabfolgen sind genetische Schaltzentralen, die als Mastergene oder cis-regulatorische Elemente bezeichnet werden und ganze genetische Programme an- oder abschalten können. Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Uwe Strähle vom Karlsruher Institut für Technologie (KIT) versucht am Zebrafisch zu entschlüsseln, wer in dem Durcheinander aus Tausenden von Signalmolekülen etwas zu sagen hat, auf welche Weise gute Musik zustande kommt und wie molekulare Störenfriede wie etwa Umweltgifte Sabotage betreiben.

Tausende von Molekülen interagieren miteinander im Embryo während der Entwicklung des Nervensystems und anderer Gewebe. In zeitlich genau abgestimmten Mustern werden genetische Programme aktiviert, Moleküle schalten die Funktion anderer Moleküle ein oder aus, Gewebe kommunizieren untereinander, Zellen entwickeln und differenzieren sich, wandern von einem Ort zu einem anderen oder stellen ihre Teilungsaktivität ein. In einem systembiologischen Ansatz haben Prof. Dr. Uwe Strähle und sein Team vom Institut für Toxikologie und Genetik am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) in den letzten Jahren alle Gene im Zebrafisch identifiziert, die diese Abläufe regulieren. „Wir versuchen jetzt, die funktionellen Hierarchien zwischen den molekularen Mitspielern zu identifizieren, die bei der Entwicklung des Nervensystems und der Muskeln, aber auch etwa bei der Regeneration von adultem Gehirngewebe eine Rolle spielen könnten“, sagt Strähle.

Extrem schnelle Regenerationsfähigkeit

Der Zebrafisch ist einer der wichtigsten Modellorganismen in der Entwicklungsbiologie. © Prof. Dr. Uwe Strähle

Die Entwicklung von Organen wie etwa dem Gehirn verläuft auf der Ebene der molekularen Mechanismen beim Zebrafisch durchaus ähnlich wie beim Menschen. Forscher fanden in den letzten Jahren eng verwandte Signalmoleküle, die auch bei unserer Entwicklung eine Rolle zu spielen scheinen. Strähle und sein Team haben mit dem Organismus ein für das Labor extrem praktisches Modellsystem. Die durchsichtigen Embryonen erlauben es zum Beispiel, dass farblich markierte Gene und Moleküle im Mikroskop live beobachtet werden können. Und die kurze Generationszeit sowie die leichte Kultivierbarkeit von Fischeiern ermöglichen Experimente im Hochdurchsatz. In den letzten Jahren ist aber noch ein neuer Aspekt in den Fokus geraten: Sticht man einem Menschen eine Nadel ins Gehirn oder durchtrennt man sein Rückenmark, dann ist das tödlich, beim Fisch ist nach drei Wochen alles wieder beim Alten. „Nervengewebe von Zebrafischen zeigt eine enorme Regenerationsfähigkeit, sowohl in embryonalen als auch in adulten Stadien“, erklärt Strähle. „Wir konnten feststellen, dass im Unterschied zum Menschen bei den Fischen keine Vernarbungen auftreten, was mit ein Grund sein könnte für die schnelle Regeneration.“

Strähle und seine Mitarbeiter haben sogenannte Stammzellnischen im Gehirn ihrer Tiere charakterisiert, also jene Orte, wo die zellulären Alleskönner sitzen und von wo aus sie neue Zellen produzieren, um zum Beispiel Wunden zu schließen. Wie werden diese Prozesse reguliert? Auch hier kann der von den Forschern durchgeführte Screen helfen, denn bei den rund 2.500 gefundenen regulatorischen Genen handelt es sich in vielen Fällen um genetische Elemente, die ganze molekulare Signalkaskaden unter ihrer Kontrolle haben. So konnten die Karlsruher zum Beispiel zeigen, wie das Signalmolekül Sonic Hedgehog, das von spezialisierten Zellen unterhalb des embryonalen Rückenmarks ausgeschüttet wird, auf sogenannte Interneurone im Rückenmark trifft und dort über mehrere Zwischenstufen sogenannte Nkx-Gene aktiviert. Die Produkte dieser Gene wiederum können die Expression von Genen erhöhen, die für die Produktion von Neurotransmittern zuständig sind.

Schnappschüsse eines komplexen zeitlichen Geschehens

Bei dieser Aufsicht auf einen Ausschnitt des Rückenmarks eines Zebrafischembryos wurde ein Protein aus der Familie der Neurogenine mit dem grün fluoreszierenden Protein (GFP) gefärbt. Das Protein kommt in Nervenzellen vor (grüne runde Strukturen) und ist wichtig für ihre Entwicklung. © Prof. Dr. Uwe Strähle

„Bei den molekularen Prozessen, die die Entwicklung von Nervengewebe oder seine Regeneration steuern, handelt es sich um hierarchisch organisierte Reaktionskaskaden. Ein Gen kann viele andere unter seiner Kontrolle haben, und diese wiederum können weitere Gene kontrollieren. Und alles zusammen ergibt dann extrem komplexe zeitliche und räumliche Muster aus molekularer Aktivität“, sagt Strähle. „Wir wissen zum Beispiel, dass im embryonalen Vorderhirn 152 regulatorische Gene angeschaltet sind, im adulten sind es sogar über 1.000, die Frage ist, was genau sie tun und welches dieser Gene was reguliert.“

Momentan sind die Forscher dabei, Schnappschüsse dieser regulatorischen Prozesse zu erstellen. Die durch Methoden der Systembiologie identifizierten Gene müssen zunächst einmal auf ihre Funktion hin geprüft werden. Dazu schalten Strähle und Co. zum Beispiel einzelne Mitspieler in verschiedenen Zelltypen des Nervensystems aus und prüfen, welche Defizite die Tiere dann aufweisen oder welche Entwicklungen untypisch verlaufen. Unter anderem bauen Strähle und sein Team in Karlsruhe zusammen mit Kooperationspartnern aus der ganzen Welt gerade ein sogenanntes Zebrafisch-Ressourcenzentrum auf, in dem alle Mutanten des Zebrafisches gehalten werden sollen, um Forschungsgruppen weltweit einen Zugriff auf Tiere mit gezielt ausgeschalteten Genen zu ermöglichen. Schritt für Schritt soll aus einfachen Knockout-Studien die Kenntnis über das zeitliche und räumliche Zusammenspiel in den molekularen Netzwerken während der Embryogenese gewonnen werden. Zudem wollen Strähle und sein Team die Regulatoren finden und charakterisieren, die Stammzellen unter ihrer Kontrolle haben.

Die Umwelt kann das Konzert stören

In den letzten Jahren haben sie schließlich auch ein Themengebiet für sich entdeckt, das jeden Menschen direkt etwas angeht. „Wir sind tagein tagaus mit Tausenden Umweltchemikalien konfrontiert, im Essen, in Spülmitteln, in der Atemluft, überall“, sagt Strähle. Welche Wirkung haben diese teilweise unbekannten Substanzen auf die molekularen Netzwerke in unseren Zellen? Oder in den embryonalen Geweben von ungeborenen Kindern? Wie wirken sie sich auf die embryonale Entwicklung aus? Wie solche Substanzen in die regulierenden Hierarchien in Zellen eingreifen, ist ein weiterer Schwerpunkt in der Strähle-Gruppe. Unter anderem arbeiten die Forscher daran, mit ihren Fischen ein Testsystem zu entwickeln für unbekannte Umweltstoffe, die potenziell neurotoxisch sein können oder andere zelluläre Prozesse stören. Mit einem solchen Testsystem könnte in Zukunft umgekehrt auch die Pharmaindustrie potenzielle Medikamente im Hochdurchsatz screenen, die defekte molekulare Kontrollmechanismen im Fall von Krebs und anderen Erkrankungen wieder ins Gleichgewicht bringen können. Damit das molekulare Zusammenspiel wieder klappt und das Konzert gut klingt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/die-molekularen-dirigenten-der-neuroembryogenese