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Dietmar Thal und das Alzheimer-ABC

1997, als Forscher Konsens-Empfehlungen für die postmortale Diagnose von Alzheimer publizieren, beginnt der angehende Neuropathologe Dietmar Thal seinen vierjährigen Forschungsaufenthalt bei Heiko Braak am Institut für Anatomie der Frankfurter Goethe-Universität. Der Neuroanatom gilt damals schon als einer der führenden Köpfe der Alzheimer-Forschung, seit er 1991 den systematischen Verlauf der Krankheit in sechs Stufen eingeteilt hat, die seither seinen Namen tragen. 15 Jahre später tritt der Braak-Schüler Dietmar Thal in seine Fußstapfen.

Der 45-Jährige, seit 2007 Professor für Neuropathologie an der Universität Ulm, ist einer von zwei Europäern im sonst von US-Forschern besetzten Konsensus-Panel, das 2012 die Richtlinien von 1997 aktualisiert hat (doi: 10.1016/j.jalz.2011.10007). Thals Autorschaft kommt nicht von ungefähr: Nach den Braak-Stadien gibt es jetzt die Thal-Phasen, ein Modell, das nach dem Tau-Protein den zweiten pathophysiologischen Hauptverdächtigen der Krankheit, das Amyloid-beta-Protein (A-beta), ebenfalls in einen fünfstufigen Verlauf einteilt. Weiterhin umfassen die neuen Richtlinien auch die Untersuchung auf neuritische Plaques, die Thal als „Schnittmenge von Tau und A-beta“ bezeichnet, als „diejenigen A-beta-Plaques, die sich tau-positive dystrophe Neuriten leisten“.

Bis sich die Forscher-Zunft auf dieses neuropathologische ABC (A für Amyloid beta-Plaques nach Thaal, B für Tau-Pathologie nach Braak, C für das sogenannte CERAD-Verfahren zur Messung der neuritischen Plaques) der immer noch ungeklärten und unheilbaren Krankheit geeinigt hat, vergeht schnell mal mehr als ein Dutzend Jahre. Das weiß der Ulmer Wissenschaftler auch aus eigener Erfahrung. Im Kern hat sich die Fachwelt aktuell auf eine Entwicklungstrias verständigt: eine schlummernde präklinische, also symptomfreie Phase, die in eine mit milder kognitiver Beeinträchtigung übergeht, ehe sie in die letzte der Demenz mündet.

Erste Anatomie-Vorlesungen prägen

Professor Dr. Dietmar Thal © Pytlik

Schon während des Medizinstudiums in seiner Geburtsstadt Frankfurt hört Thal in einer seiner ersten Anatomie-Vorlesungen den Neuroanatomen Heiko Braak, der beim angehenden Mediziner „prägende Einflüsse" hinterlässt. Schnell wird sein Interesse in Richtung Morphologie und Pathologie gelenkt. Just zu dieser Zeit publiziert sein späterer Lehrer sein Stadienmodell, das ihn zum „Gott der neuropathologischen Alzheimer-Forschung" macht. Dass sich Thal mit A-beta, dem zweiten großen Alzheimer-Verdächtigen zu beschäftigen beginnt, daran ist eigentlich auch sein Lehrer schuld, sagt Thal schmunzelnd zu seiner vierjährigen Forschungszeit am Braak-Institut, „denn einer an seinem Institut musste das Amyloid übernehmen".

Dem Protein blieb Thal treu, habilitierte sich damit, untersuchte Tiermodelle dazu und trug dazu bei, das biochemische Verständnis des komplexen Biomoleküls zu erweitern, untersuchte, welche löslichen Amyloid-Aggregate eine Rolle für die Neurotoxizität spielen, welche Aggregationsmechanismen das Protein möglicherweise überhaupt erst toxisch werden lassen.

Als Thal 1997 aus Leipzig nach Frankfurt in Braaks Labor kommt und sich auf A-beta stürzt, profitiert er von den technischen Vorarbeiten seines Lehrers und auch vom liberalen Umfeld des international hochangesehenen Labors. Zwar ist das Peptid Amyloid-beta damals schon stark beforscht, doch Thals Ansatz ist neu: Er will sich zuerst auf dessen anatomische Ausbreitung konzentrieren, will wissen, wo die Plaques noch auftauchen und wie sie sich ausbreiten. Damals, sagt Thal heute, sei nicht im entferntesten daran zu denken gewesen, dass es präklinische Alzheimer-Fälle gibt.

Erst klinische Befunde überzeugen Skeptiker

Amyloid-beta lagert sich in einer festen Reihenfolge in bestimmten Bereichen des Gehirns ab, zuerst im Neocortex (schwarz), dann im Allocortex (Phase 2, rot). In der dritten Phase schließlich lagert sich das Protein im Zwischenhirn und dem Striatum, in Phase 4 in bestimmten Bereichen des Hirnstamms und schließlich im Kleinhirn und weiteren Bereichen des Hirnstamms an. © Thal

Anfangs stieß Thal, als er die ersten Frühstadien von A-beta vorstellte, auf Ablehnung in der Fachwelt; dass sich Alzheimer schon in jungen Jahren in präklinischen Formen ausbreite, hatte zuvor auch schon Heiko Braak propagiert. Die Skepsis wich erst mit klinischen Befunden, die zeigten, dass präklinische Fälle schneller Alzheimer entwickelten.

A-beta, so die Kernaussage seines Phasenmodells, breitet sich systematisch im Gehirn aus, und dieser Befund korrigierte die Lehrmeinung, es sei überall vorhanden und vermehre sich. A-beta-Ablagerungen entstehen immer erst im Neocortex. Dies beobachtete Thal an Gehirnen unterschiedlichen Alters, die in Serie aufgeschnitten Millimeter für Millimeter untersucht wurden. Danach breiten sie sich über niedere Hirnrindenbezirke aus, ehe sie subcorticale Kerngebiete wie die Stammganglien, Hirnstamm und Kleinhirn befallen. 

Zwar tauchen beide Proteinaggregationen (Amyloid und Tau) gleichzeitig an unterschiedlichen Orten des Gehirns auf, gehen dann allerdings unterschiedliche Ausbreitungswege. „Da haben wir uns bis dato die Zähne ausgebissen, das in ein vernünftiges System zu bekommen, wenn man die Plaques als die Läsion begreift." Bessere Argumente zur Hand habe man, so Thal, wenn man das lösliche A-beta als Läsion annehme, das auch vorhanden sein kann, wenn man noch keine A-beta-Plaques sieht.

Am transgenen Tiermodell entdeckte Thal in Mäusegehirnen bestimmte Konzentrationen von löslichen und weniger gut löslichen A-beta-Aggregationen. Diese sind nach seiner Auffassung wohl dafür verantwortlich, dass ein bestimmter Level überschritten wird, der die Homöostase kippt und es zu neuronalen sichtbaren Veränderungen kommt. In den Versuchen hatte er transgene Mäuse verglichen, die Amyloid-Vorläuferprotein (APP) mit mutiertem (führt zu familiärem Alzheimer) und nicht-mutiertem A-beta exprimierten. Mäuse, die normales APP exprimierten, zeigten eine sehr schwache Plaque-Pathologie, zeigten weder kognitive Defizite noch morphologisch fassbare, neuronale Veränderungen.  

Amyloid-beta: Ein geselliges Protein

Wo das präklinische Stadium in ein klinisches umschlägt – das versucht Thal in Tiermodellen näher zu fassen und neuropathologisch auf den Menschen zu übertragen. Stimmt die Hypothese, dass nicht das unlösliche, sondern das lösliche A-beta neurotoxisch ist, dann erwartet die Forscher viel Arbeit. Gilt es doch nicht nur die methodische Schwierigkeit zu meistern, lösliches Amyloid-beta nachzuweisen ohne es zu verändern. Das Peptid selbst hat es in sich und nötigt einem Amyloid-Experten wie Thal viel Respekt ab. Er vergleicht das bindungsfreudige Peptid mit einem Magneten. Das 40 bis 42 Aminosäuren lange Peptid kann an verschiedenen Ecken, insbesondere am Endterminus modifiziert werden; dann wandelt es sich zu leicht aggregierbarem Pyroglutamat A-beta-Peptid (pyroGluAß) um, ebenso kann es phosphorylieren oder Nitrate anhängen. Zwar gelang es der Forschergemeinde, die Proteinklumpen aus unterschiedlichen APP-Abspaltungsprodukten zu klassifizieren. Eine funktionelle Zuweisung indes steht noch aus. Dietmar Thal nennt diese Herausforderung respektvoll eine „neue Dimension der A-beta-Aggregation“, von der er glaubt, dass ihr dieselben Prozesse zugrunde liegen wie beim Prion-, Tau-, Synuklein- oder dem TDP-43-Protein.

Der Ulmer Neuropathologe glaubt nicht, dass die A-beta-Verklumpung irgendwelche spezifische Bindungspartner braucht, vielmehr sei das Peptid sehr bindungsfreudig. Das zeigten auch die Funde der Amyloid-Plaques; „die ältere Literatur ist voll von Proteinen, die dort gefunden wurden“, sagt Thal.
In naher Zukunft will der Wissenschaftler diese posttranslational modifizierten A-beta-Spezies in den A-beta-Plaques im menschlichen Gehirn näher untersuchen und diese biochemisch charakterisieren. In einem weiteren Schritt will er herausfinden, in welchen Aggregations-Pools sich welche Spezies findet und, falls sich diese Funde systematisieren lassen, will er diese in Mausmodelle transferieren.

Auf mittlere Sicht hält es der Alzheimer-Spezialist für denkbar, dass man Zielprotein-Strukturen gefunden haben wird, gegen die man immunisieren kann. Viel Grundlagenforschung wird es noch erfordern, ehe man bei klinisch Gesunden über das bildgebende Verfahren der PET (Positronen-Emissions-Tomografie) an Amyloid-beta-Positiven eine Schutzimpfung wird durchführen können, sofern dies ethisch vertretbar wäre. Möglicherweise klappt diese Immunisierung aber schon mit einem einfachen A-beta-Antikörper, wie das schon einmal, nur zu spät im Krankheitsverlauf, probiert wurde. „Möglicherweise müssen wir aber noch lernen, dass andere Einflüsse bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen“, so wie das im erwähnten Konsensus-Panel auch ausführlich behandelte Problem der Co-Morbidität.

Literatur:
Hyman, BT, Phelps, CH et al.: National Institute on Aging – Alzheimer’s Association  guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease, Alzheimer’s & Dementia 8 (2012), 1-13, doi: 10.1016/jjalz.2011.10.007

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