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Durchbruch für die Glykomik

Neue Datenbanken und Bioinformatikinstrumente geben der Glykomik eine solide Basis für eine dynamische Entwicklung innerhalb der molekularen Biologie und Medizin. Ein Pionier der Glyko-Bioinformatik war der Heidelberger Forscher Willi von der Lieth. Sein plötzlicher Tod ist ein schwerer Verlust für diesen neuen Zweig der Wissenschaft.

Obwohl die biologische Bedeutung der Glykosylierung bei Entwicklungsprozessen, Zell-Zell-Kommunikation, Immunreaktionen, bei Krankheiten und Wundheilung und vielen anderen zellulären Funktionen seit langem bekannt ist, führte die Glykobiologie, die Wissenschaft von den komplexen Kohlenhydraten, die mit Proteinen und Lipiden, vor allem auf der Zelloberfläche und Sekretprodukten, verbunden sind, lange ein Aschenputtel-Dasein.
Die Zeichnung zeigt einen Wissenschaftler, dessen Kopf als Würfelzucker dargestellt ist. Der Wissenschaftler steht vor einer Tafel. In der linken Hand hält er ein Sektglas.
"Glycoscience comes of age." Cartoon über die Bedeutung der Glykowissenschaften. (Abildung: EMBO Reports)
Fortschritte in diesem Zweig der Wissenschaft fanden weitgehend isoliert vom „Mainstream“ der neueren molekular- und zellbiologischen Forschung und gänzlich unbeachtet von der breiten Öffentlichkeit statt. In der staatlichen Forschungsförderung spiegelt sich diese geringe Beachtung wider. Während die Kosten für die Sequenzierung des menschlichen Genoms zwischen 50 und 150 Millionen US-$ gekostet hat, betrug die Gesamtförderung für die „Glycosciences“ im Jahrzehnt 1993 – 2003 wahrscheinlich weniger als 5 Millionen US-$ (K. Schmidt im New Scientist 176, 2002).

Unübersichtlichkeit und falsche Angaben

Ein Grund für die im Vergleich zur Genomik, Proteomik und Transkriptomik stiefmütterliche Behandlung der Glykomik durch die Molekularbiologen liegt in ihrer Unübersichtlichkeit. Zwar sind nur etwa ein Dutzend verschiedene Monosaccharide an den für den Menschen wichtigsten Glykosylierungsprozessen beteiligt, aber diese können in der unterschiedlichsten Weise an die Trägermoleküle gekoppelt sein. Sie können an unterschiedlichen Glykosylierungsstellen in den Proteinen ansitzen, sie können zu langen Ketten zusammengefügt und vielfältig verzweigt sein und dabei eine enorme Größe erreichen. Sequenz, Länge und Verzweigungsgrad der Zuckerketten sind von einer Vielfalt von Faktoren abhängig; sie variieren je nach Gewebetyp, Zellmetabolismus, Alter und Differenzierungszustand des Organismus.
Homologiemodell der 5-Lipoxygenase (Abbildung: Universität Frankfurt/M. Organische Chemie)
Ein großes methodisches Hindernis für die Analyse der Glykosylierungsmuster ist die Tatsache, dass sie nicht wie die Nukleinsäure- und Proteinbiosynthese nicht in der DNA-Sequenz kodiert sind. Zwar sind die Enzyme, welche die einzelnen Monosaccharide synthetisieren, ebenso durch das Genom definiert wie die Glykosyltransferasen, welche diese Monosaccharide an die Glykan-Ketten anhängen, aber ihre Aktivität lässt sich nicht vorhersagen.

Ein allgemein verbindliches Klassifikationssystem, das die Glykane biologischen Funktionen, Strukturelementen und Krankheitsbildern zuordnet, fehlt bisher. Experimentelle Daten wie z.B. MS-Spektren, HPLC-Profile oder NMR-Spektren werden in den Fachzeitschriften unterschiedlich angegeben und zugeordnet, und die Eintragungen in die entsprechenden Datenbanken sind lückenhaft und fehlerhaft. So sind nach Angaben von Lütteke und von der Lieth (BMC Bioinformatics 5, 2004) etwa 30 Prozent aller Glykoprotein-Eintragungen in der Protein Data Bank des Research Collaboratory for Structural Bioinformatics entweder falsch oder in hohem Grade unplausibel.

Neue Initiativen zur Entwicklung der Glykomik

In den letzten Jahren sind jedoch große Fortschritte erzielt worden, und langsam erfährt die Glykomik die Anerkennung in der molekularbiologischen Forschung, die ihr angesichts ihrer großen Bedeutung z. B. in der physiologischen und pathologischen Entwicklung des Menschen zukommt. So ist mit Unterstützung des US National Institute of General Medical Sciences in Bethesda, MD, das Consortium of Functional Glycomics (CFG) etabliert worden. Es hat sich zum Ziel gesetzt, das Verständnis der Funktionen von Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen auf der Zelloberfläche und bei der Zell-Zell-Kommunikation zu vertiefen.
Zu sehen ist ein Screenshot aus einem Computerprogramm.
GlycoWorkbench. Eine Seite aus der internetbasierten Datenbank EUROCarbDB. (Abbildung: www.eurocarbdb.org)
Hierbei, wie auch in anderen Initiativen wie dem multidisziplinären EuroGlycosciences Forum mit Sitz in Oxford, UK (www.glycosciences.org.uk) spielt die Bioinformatik eine herausragende Rolle. Zentrale Bedeutung erlangte EuroCarbDB (www.eurocarbdb.org), eine im Rahmen des 6. Europäischen Forschungsrahmenprogramms geschaffene Plattform von integrierten Kohlenhydrat-Datenbanken und Informatik-Werkzeugen, mit der die weit gestreuten, ausufernden Informationen der „Glycosciences“ und Glykomik zusammengetragen und verfügbar gemacht werden.

Willi von der Lieth - Pionier der Glyko-Bioinformatik

Koordinator von EuroCarbDB und einer seiner führenden Wissenschaftler war Dr. Claus-Wilhelm von der Lieth, Leiter der Arbeitsgruppe „Molecular Modelling“ in der Zentralen Spektroskopie-Abteilung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg.
Sieben einander überlagernde Glykanfragmente der Influenza-Neuraminidase (Abbildung: In silico Biology 2, 2002)
Er war nach seiner Promotion in Heidelberg 1980 an das DKFZ gekommen und entwickelte hier computergestützte Informationssysteme für die Spektroskopie. Schon 1984 hatte er Methoden der molekularen Modellierung eingeführt. Nach einem Aufenthalt in Schweden, wo er an Simulationen der Moleküldynamik von Peptiden arbeitete, kehrte er 1987 an das DKFZ zurück. Sein Hauptarbeitsgebiet waren computergestützte dreidimensionale molekulare Strukturmodelle. Lange Jahre war er Mitglied oder Vorsitzender des wissenschaftlichen Beirats für Computing am DKFZ. Er war in zahlreichen wissenschaftlichen Gesellschaften und im Editorial Board der Zeitschrift Carbohydrate Research tätig und publizierte selbst weit über hundert Fachartikel. Außer bei EuroCarbDB war von der Lieth Co-Direktor bei der „Human Disease Glycomics/Proteome Initiative“ (HGPI/HUPO) und Mitglied im US Consortium for Functional Glycomics (CFG). „Sogar im DKFZ war es weithin unbekannt,“ heißt es bei EuroCarbDB, „dass Willi als einer der in der ganzen Welt führenden Wissenschaftler und Pionier auf dem Gebiet der Glykomik galt“.
Dr. Claus-Wilhelm von der Lieth (13.7.1949 - 16.11.2007) (Foto: DKFZ)

Er selbst war nie interessiert, sich zu habilitieren und Professor zu werden, aber er unterstützte die akademische Karriere seiner Mitarbeiter. Der Schwerpunkt seiner eigenen Forschung lag auf den Gebieten der Klinischen Chemie und Medizin, besonders der Krebsforschung. Am 16. November 2007 erlag er selbst der Krankheit, deren Erforschung und Bekämpfung er sich mit unermüdlicher Energie und Hingabe über Jahrzehnte gewidmet hatte. Rahul Raman, CFG Bioinformatic Core Director am Massachusetts Institute of Technology, wird in dem von EuroCarbDB veröffentlichten Nachruf folgendermaßen zitiert: “Willi hat die Evolution des Gebietes der Glyko-Bioinformatik inspiriert. Er war ein wegweisender Führer bei der Aufgabe, standardisierte Glykan-Datenbanken und Bioinformatik-Instrumente weltweit zu entwickeln. Wir werden ihn schrecklich vermissen.“

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/durchbruch-fuer-die-glykomik