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Durchbruch in der Therapie der Hepatitis C

Auf dem Internationalen Leberkongress 2011 wurden neue, unmittelbar vor der Markteinführung stehende Medikamente zur Behandlung der chronischen Virushepatitis C vorgestellt: Von neuartigen Protease-Inhibitoren erhofft man sich einen entscheidenden Durchbruch in der Bekämpfung dieser schwierigen Krankheit. Die Therapie stellt aber auch an Ärzte und Patienten eine neue Herausforderung.

In Deutschland sind rund eine halbe Million Menschen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert, weltweit sind es sogar etwa 170 Millionen, fast fünfmal so viele wie mit HIV infiziert sind. Viele der Hepatitis-C-Erkrankten wissen es aber nicht, weil Leberkrankheiten nicht schmerzen und erst spät zu ziemlich unspezifischen Symptomen wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Schwäche, Müdigkeit und Fieber führen. In vielen Fällen nimmt die hauptsächlich durch Blutkontakt übertragene Virusinfektion einen chronischen Verlauf. Wird sie nicht rechtzeitig behandelt, besteht die Gefahr, dass sich eine Leberzirrhose entwickelt, aus der Leberzellkrebs („hepatocellular carcinoma“, HCC) entstehen kann. Das HCC gehört weltweit zu den fünf häufigsten Karzinomen des Mannes.

Hepatitis-C-Infektionen in Europa © Esteban et al. 2008, modifiziert Janssen-Cilag
In Europa beobachtet man in den letzten Jahrzehnten einen dramatischen Anstieg von Leberkrebs; so hat sich in Deutschland die Zahl der Todesfälle seit den 1970er Jahren mehr als verdoppelt. Chronische Hepatitis C ist in Europa der häufigste Grund für eine Lebertransplantation. „Deshalb ist es so wichtig, Lebererkrankungen in einem frühzeitigen Stadium zu diagnostizieren“, sagte Professor Michael Manns, der Vorstandsvorsitzende der Deutschen Leberstiftung und einer der international führenden Experten für Leberkrankheiten, anlässlich des Internationalen Leberkongresses. Der Kongress fand vom 30. März bis 3. April 2011 in Berlin statt. Professor Manns betonte die Wichtigkeit einer besseren Früherkennung: „So sollte die Bestimmung der Leberwerte, speziell des diagnostisch wichtigen GPT-Wertes beim Hausarzt häufiger in Anspruch genommen werden und zum Beispiel beim Check-Up 35 und in den Krebsvorsorgeuntersuchungen integriert sein.“ Eine frühe Diagnose einer Lebererkrankung über zu hohe Leberwerte könne die steigende Zahl der Fälle von Leberzirrhose und Leberzellkrebs minimieren.
Stadien einer chronischen Lebererkrankung: gesunde Leber, Entzündung, Leberzirrhose, Leberkrebs
Stadien einer chronischen Lebererkrankung © Deutsche Leberstiftung

Keine HCV-Impfung verfügbar

Im Gegensatz zu der durch einen ganz anders gearteten Virustyp verursachten Hepatitis B, gegen die es eine wirksame und bei uns standardmäßig bei Kleinkindern durchgeführte Impfung gibt, existiert gegen Hepatitis-C-Infektionen bisher kein Impfstoff. In einem früheren Artikel „Gegen chronische Leberentzündungen und Leberkrebs“ vom 29.11.2010 hatten wir berichtet, dass die Arbeitsgruppen von Prof. Ralf Bartenschlager und Dr. Volker Lohmann, Universitätsklinikum Heidelberg, sowie Prof. Robert Thimme, Universitätsklinikum Freiburg, Mechanismen entschlüsselt haben, die für eine erfolgreiche Immunantwort gegen eine HCV-Infektion entscheidend sind und Wege zur Entwicklung eines Impfstoffs eröffnen könnten. Die Voraussetzungen wurden mit der Entwicklung eines Zellkultursystems zur Vermehrung von HCV (das „HCV Replicon System“) durch die Heidelberger Wissenschaftler geschaffen. Wann jedoch ein wirksamer Impfstoff zur Verfügung stehen wird, ist bisher nicht absehbar.

Lebersonografie zur Diagnose einer Leberkrankheit. © Deutsche Leberstiftung

In Ermangelung einer Impfung ist die Elimination des Virus durch medikamentöse Behandlung von höchster Wichtigkeit. Das therapeutische Ziel besteht darin, dass auch sechs Monate nach Abschluss der Behandlung kein HCV im Blut nachweisbar ist (sogenannte „sustained virological response", SVR).  Erreicht man durch erfolgreiche Therapie eine SVR, so können Spätstadien der Erkrankung wie Leberversagen oder Leberkrebs vermieden werden. Oft versagt die Therapie aber - sei es, dass die Viruslast bei den Patienten nur anfangs geringfügig abnimmt und dann erhalten bleibt („Null-Responder" und „Partial-Responder"), oder aber, dass die Viren zunächst ganz unter die Nachweisgrenze verschwinden, dann aber noch während der Therapie oder während der Nachbeobachtungszeit ein Rückfall bei den Patienten („Relapser") erfolgt.

Genetische Vielfalt

Ursache für das Therapieversagen ist die hohe genetische Variabilität und Mutationsrate des Virus, durch die es entweder auf die Medikamente gar nicht anspricht oder eine Resistenz dagegen entwickelt. Man hat bis jetzt bereits sechs verschiedene Genotypen mit über 50 Subtypen von HCV identifiziert; weitere Genotypen werden gegenwärtig erforscht. In Europa ist der Genotyp 1 am häufigsten zu finden; unglücklicherweise ist er auch am schwierigsten zu behandeln.

Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C ist zur Zeit eine Kombination aus pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin. Das Interferon, ein immunstimulierendes, antivirales Glykoprotein, wird in pegylierter Form langsamer abgebaut und bleibt so länger im Blut des Patienten wirksam. Ribavirin ist ein synthetisches antivirales Nukleosid-Analogon. In der Kombination der beiden Medikamente kann bei einem strengen Dosierungsschema eine Vermehrung von HCV verhindert werden. Durch die Behandlung, die über 48 Wochen durchgeführt werden muss, werden sowohl infizierte als auch gesunde Körperzellen angegriffen, und es kann zu kräftigen Nebenwirkungen kommen (zum Beispiel Fieber, grippeähnliche Symptome, Depressionen). Entsprechend schwer fällt es den Patienten, die Therapie über so lange Zeit genau einzuhalten (Therapietreue oder „Compliance“).

Neue Virusprotease-Inhibitoren

Bei Infektionen mit HCV Genotyp 1 erreicht diese aktuelle Kombinationstherapie bei über der Hälfte der Patienten keine SVR. Es war daher eine Sensation, als auf der 46. Jahrestagung der „European Association for the Study of the Liver” (EASL), dem weltgrößten Leberkongress, die Abschlussergebnisse von klinischen Phase-III-Studien mit neuen Kombinationstherapien zur Behandlung von Hepatitis-C-Patienten vorgestellt wurden. Dabei wurden neuartige Inhibitoren (Telaprevir und Boceprevir) eingesetzt, die eine für den Infektionszyklus von HCV notwendige Protease blockieren. Diese Protease-Inhibitoren verhinderten die Vermehrung des Virus, wenn sie zusätzlich zu Interferon alpha und Ribavirin verabreicht wurden. Die Daten zeigten, dass eine SVR bei vielen Patienten erzielt werden konnte, die bei alleiniger Gabe von Interferon alpha und Ribavirin bisher als Null- oder Partial-Responder bzw. Relapser identifiziert worden waren. Man rechnet, dass die Ausheilungsraten für Patienten, die mit HCV Genotyp 1 infiziert sind, in Zukunft um etwa 30 Prozent höher liegen werden, was als ein Durchbruch in der HCV-Therapie gewertet wird. Die Zulassung und Markteinführung von Telaprevir und Boceprevir wird noch für dieses Jahr erwartet.

Die beiden Protease-Hemmer sind sogenannte „Direct-acting antivirals“ (DAAs), die direkt die Virusreplikation blockieren. Dennoch verbietet sich, sie für die Therapie als alleinige Medikamente einzusetzen, weil wegen der hohen Mutationsrate des Virus die Gefahr besteht, dass es sonst schnell zu Resistenzen kommt, erklärte Professor Manns. Die mit beträchtlichen Nebenwirkungen behaftete Kombinationstherapie, bestehend aus Protease-Hemmern, pegyliertem Interferon alpha und Ribavirin, die nach einem genauen Zeitplan eingenommen werden müssen, stellt aber an Ärzte und Patienten enorme Herausforderungen. Wenn die innerhalb von klinischen Studien erfolgende strenge Kontrolle wegfällt, stellt die Compliance der Patienten ein großes Problem dar. Organisationen wie die Deutsche Leberhilfe e.V. arbeiten mit Patienten und lokalen Selbsthilfegruppen ebenso wie mit Fachärzten und Ärzteverbänden zusammen, um durch Beratung, Schriften und Aufklärungskampagnen über die Potenziale und Einschränkungen der Behandlung der Leberkrankheiten umfassend und für Patienten und ihre Angehörigen in verständlicher Sprache zu informieren.

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