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Ein halbes Jahrhundert Humangenetik in Heidelberg

Zum fünfzigjährigen Bestehen des Instituts für Humangenetik des Universitätsklinikums Heidelberg werden seine großen Leistungen in der molekulargenetischen Analytik, der Diagnostik von Erbkrankheiten und Tumorerkrankungen und der Erforschung der molekularen Ursachen genetisch bedingter Defekte gewürdigt. Das größte humangenetische Institut in Deutschland steht auch an vorderster Stelle in der genetischen Beratung und Aufklärung und im Diskurs gesundheitspolitischer und ethischer Probleme.

Als 1962 an der medizinischen Fakultät Heidelberg ein Lehrstuhl für Humangenetik eingerichtet wurde, steckte die Molekulargenetik noch in den Kinderschuhen. Zu dieser Zeit war es Nirenberg und Matthaei gerade gelungen, das erste Codon des genetischen Codes zu identifizieren, und die berühmte Publikation von Watson und Crick zur DNA-Doppelhelix lag erst neun Jahre zurück. Heute kann das gesamte Genom des Menschen mit seinen drei Milliarden Basenpaaren innerhalb weniger Tage für einige tausend Euro sequenziert werden, und in immer rascherer Folge werden die genetischen Ursachen von Krankheiten aufgeklärt.

In seiner fünfzigjährigen Geschichte spiegelt das Heidelberger Institut für Humangenetik diesen gewaltigen wissenschaftlichen Fortschritt wider; es hat mit eigenen wichtigen wissenschaftlichen Ergebnissen und technischen Entwicklungen die Humangenetik in Deutschland wesentlich geprägt und ihre Entwicklung zu einem interdisziplinär angelegten medizinischen Fach mit Brückenfunktion zwischen Grundlagenforschung und Klinik mitgestaltet. In dem mit mehr als 100 Mitarbeitern größten Humangenetik-Institut Deutschlands ist die gesamte Breite des Fachs vertreten: Chromosomenanalysen und die Erforschung von Entwicklungsgenen, Zytodiagnostik und Gendiagnostik sowie modernste Laboruntersuchungen zu Krebserkrankungen, einschließlich Sequenzierungen und SNP-Chip-Analysen. Genetische Beratung und humangenetische Aufklärung (Konsildienste) gehören ebenso zu den Aufgaben des Instituts wie die intensive Auseinandersetzung mit den ethischen Problemen, die mit dem technischen und medizinischen Fortschritt verbunden sind.

Die erste Abbildung menschlicher Chromosomen, veröffentlicht 1879 im Archiv für Pathologische Anatomie durch den Heidelberger Ordinarius für Pathologie, Julius Arnold. © Universitätsklinikum Heidelberg

Diskontinuität und Neuanfang

Die moderne Humangenetik ist in Deutschland eine vergleichsweise junge Wissenschaft; erst nach 1960 wurden auf Empfehlung des Wissenschaftsrates an den medizinischen Fakultäten Lehrstühle für Genetik eingerichtet. Natürlich reichen die Wurzeln des Fachs, zum Beispiel in der Chromosomenforschung, viel weiter zurück. In Heidelberg ist man stolz darauf, dass die erste Darstellung menschlicher Chromosomen aus dem Jahr 1879 von dem Heidelberger Pathologen Professor Dr. Julius Arnold stammt.

Doch von Kontinuität kann nicht gesprochen werden. Denn zwischen den beiden Daten liegt der nationalsozialistische Rassenwahn mit dem „Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses“, dem medizinischen Prüfungsfach „Rassenhygiene“ und dem mörderischen Euthanasieprogramm. Professor Dr. Friedrich Vogel, der das heutige Institut für Humangenetik gründete und über dreißig Jahre leitete, hat durch hervorragende Lehre und Wissenschaft und den Aufbau von Forschungskontakten und Kooperationen über die Grenzen hinweg wesentlich dazu beigetragen, das internationale Ansehen der deutschen Humangenetik nach den Belastungen durch die NS-Zeit wiederherzustellen.

Prof. Dr. Claus Bartram, Direktor des Instituts für Humangenetik und Dekan der Medizinischen Fakultät Heidelberg. © Universitätsklinikum Heidelberg

1995 wurde Professor Dr. Claus Bartram als Nachfolger von Vogel auf den Lehrstuhl für Humangenetik berufen. Er baute den neuen Anforderungen an eine Hochleistungsmedizin entsprechend die klinischen Bereiche und die molekulargenetischen Analysen des Instituts stark aus, erweiterte es um das von ihm selbst geleitete Forschungsgebiet der Tumorgenetik. Auch löste er die genetische Beratung aus dem Forschungs- und Diagnostik-Bereich heraus und überführte sie in eine neue Genetische Poliklinik. Mit Sonderleistungen bei molekulargenetischen und molekularzytogenetischen Untersuchungen, der Analyse erblich bedingter Tumorerkrankungen und dem Nachweis einzelner Tumorzellen (sogenannte „Minimal Residual Disease“) etablierte Bartram das Institut als ein deutschlandweites Zentrum der humangenetischen Diagnostik. Die Grundlagenforschung wurde weiter gestärkt durch den 2003 eingerichteten zweiten Lehrstuhl für Molekulare Humangenetik unter der Leitung von Professor Dr. Gudrun Rappold.

Humangenetik wird immer wichtiger

Molekulargenetische Untersuchungen werden heute in vielen medizinischen Fächern erhoben; sie sind kein Alleinstellungsmerkmal der Humangenetik. „In der genetischen Beratung und der Interpretation der genetischen Befunde für die Klinik besitzt die Humangenetik jedoch eine Kompetenz wie kein anderes Fach“, erläuterte Bartram in einem Interview anlässlich des 50-jährigen Jubiläums seines Instituts. Sie sei für die Klinik unverzichtbar und werde in Zukunft eine noch viel bedeutendere Rolle spielen. Während der Schwerpunkt früher auf den relativ seltenen monogenen Erkrankungen gelegen habe, kann man jetzt genetische Dispositionen bei vielen Volkskrankheiten und Krebserkrankungen nachweisen.

Wenn heute Gesamtgenom-Sequenzierungen technisch und finanziell machbar sind, ist absehbar, dass sie zunehmend für die diagnostische und prädiktive Medizin eingesetzt werden. Wer, wenn nicht die Humangenetik, soll aus der Fülle an genetischen Varianten die klinisch relevanten herausfiltern und eine kompetente Beratung durchführen? In die genetische Poliklinik des Instituts kommen jedes Jahr mehr als 1.200 Ratsuchende. Und jede Frage zu einer potenziell genetischen Erkrankung muss auch beantwortet werden, erklärte die Leiterin der Poliklinik, Privatdozentin Dr. Dr. Ute Moog.

Natürlich verschärfen die enormen technischen Möglichkeiten auch die Brisanz der mit dem Erkenntnisgewinn verbundenen ethischen und rechtlichen Probleme. Diese nahmen auch in dem Jubiläumssymposium am 21. September 2012 im Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg einen wichtigen Raum ein. Zum Beispiel in den Vorträgen des Mannheimer Rechtswissenschaftlers und Medizinethikers Professor Dr. Jochen Taupitz, Mitglied des Deutschen Ethikrates, und des Heidelberger Theologen und Ethikers Professor Dr. Klaus Tanner. Zusammen mit Bartram hat Tanner das Projekt „Ethische und rechtliche Aspekte der Totalsequenzierung des menschlichen Genoms“ (EURAT) des Marsilius-Kollegs der Universität Heidelberg initiiert. Darüber ist an dieser Stelle schon berichtet worden (BIOPRO-Artikel Das EURAT-Projekt am Marsilius-Kolleg Heidelberg vom 27.06.2011).

Klassische und molekulare Zytogenetik

Chromosomensatz (Karyogramm) eines Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie. Die „Philadelphia-Translokation“ (Erläuterung im Text) ist durch Pfeile an den Chromosomenpaaren 9 und 22 markiert. © Universitätsklinikum Heidelberg
Die klassische Zytogenetik ist für die Diagnose genetisch bedingter Krankheiten auch heute noch von großer Bedeutung. Alljährlich fällt allein im Labor für Zytogenetik des humangenetischen Instituts Heidelberg Untersuchungsmaterial von etwa 2.000 Patienten an. Manche Erbkrankheiten lassen sich anhand der Chromosomenanalyse aus lichtmikroskopischen Aufnahmen, dem sogenannten Karyogramm, identifizieren. Dazu gehört die chronisch myeloische Leukämie (CML), die durch die Philadelphia-Translokation charakterisiert ist. Die erste Chromosomenstörung beim Menschen, die man eindeutig mit einer Krebserkrankung in Verbindung bringen konnte. Dabei kommt es zu einem Austausch von Abschnitten bei den Chromosomenpaaren 9 und 22 (siehe Abbildung). Bartram war als Forscher an der Erasmus-Universität Rotterdam an der molekularen Charakterisierung dieses genetischen Defektes, nämlich der Fusion zweier bestimmter Gene, beteiligt.

Ergänzt wird die klassische Zytogenetik durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), mit der auch sehr kleine Chromosomenanomalien nachgewiesen werden können. Das Heidelberger Institut ist auf dem Gebiet der FISH-Analyse in Deutschland führend; es verfügt über einen einzigartigen Satz von genetischen Sonden, die mit Fluoreszenzfarbstoffen gekoppelt sind. Sie werden schwerpunktmäßig in der vor- und nachgeburtlichen Diagnose und in der Tumordiagnostik eingesetzt.

Eine besondere, von Bartram und seinem Team entwickelte Diagnostikleistung des Instituts ist die MRD-Analytik. Sie erlaubt, mit Hilfe der PCR-Technologie und spezifischen Sonden eine einzelne Leukämiezelle unter Zehntausenden bis zu einer Million normalen Zellen nachzuweisen. MRD steht für „Minimal Residual Disease“ und bezeichnet die minimalen Reste einer Tumorerkrankung - häufig Einzelzellen - die nach einer ansonsten erfolgreichen Zytostatika-Therapie noch im Körper verblieben sein können. Die MRD-Analyse wird bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) durchgeführt, der häufigsten Krebserkrankung bei Kindern. Durch das Aufspüren der MRD-Zellen und eine entsprechende Nachbehandlung kann das Nachwachsen des Tumors (Rezidiv) verhindert oder eingeschränkt werden. Die stetige Optimierung von Diagnose und Therapie haben dazu geführt, dass heute mehr als 80 Prozent der Patienten mit ALL geheilt werden können.

Entwicklungsgene und Wachstumsfaktoren

Professor Dr. Gudrun Rappold, Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik am Institut für Humangenetik Heidelberg. © Universitätsklinikum Heidelberg

1997 konnte Gudrun Rappold mit ihrem Team am Institut für Humangenetik ein Gen isolieren, dessen Mutation für eine bestimmte Form von Kleinwüchsigkeit bei Kindern verantwortlich ist. Dieses SHOX („Short Stature Homeobox Containing Gene“) genannte Entwicklungsgen liegt auf dem X-Chromosom und ist für das Wachstum in den Knochenfugen und damit das Längenwachstum der Knochen verantwortlich. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Kinder, die an einem SHOX-Mangel leiden, von einer Therapie mit rekombinantem menschlichem Wachstumshormon profitieren und etwa 15 Zentimeter an Größenwachstum aufholen können.

Bei den meisten anderen genetisch bedingten Wachstumsstörungen ist diese Therapie erfolglos. Neuerdings haben die Heidelberger Wissenschaftler entdeckt, dass auch SHOX-regulierende Gene auf dem X- und Y-Chromosom eine wichtige Rolle spielen. Bei verschiedenen Wachstumsstörungen, wie zum Beispiel dem Léri-Weill-Syndrom, ist häufig nicht das SHOX-Gen selbst verändert, sondern die Mutationen liegen auf räumlich weit davon entfernten Verstärker-Sequenzen.

Expression des SHANK2-Gens in einer Nervenzelle © Universitätsklinikum Heidelberg

In einem weiteren Forschungsgebiet untersuchen Rappold und ihre Mitarbeiter die molekularen Ursachen von geistigen Behinderungen und Autismus. Im Jahr 2010 isolierten und charakterisierten sie ein Gen namens SHANK2, das in mutierter Form bei Patienten mit autistischen Störungen oder geistigen Behinderungen vorkommt. SHANK2 codiert für ein Gerüstprotein an den Kontaktstellen zwischen Nervenzellen. Seine Mutationen führen zu morphologischen Veränderungen der Nervenzellen, wie im Mausmodell gezeigt werden konnte (s. Artikel Defektes Gerüstprotein in Nervenzellen verursacht Autismus vom 08.12.2011). Vor Kurzem haben Rappold und ihr Team Mutationen im SHANK2-Gen auch bei Schizophrenie-Patienten nachgewiesen. „Ob diese Mutationen tatsächlich eine Rolle bei Schizophrenie spielen, vielleicht im Zusammenspiel mit anderen Genen, können wir derzeit noch nicht sagen“, betonte Gudrun Rappold.

In ihrer Abteilung werden im Rahmen des vom Bundesforschungsministerium geförderten „German Mental Retardation Network“ SNP-Chip-Analysen durchgeführt, mit denen neue Gene identifiziert werden sollen, deren Defekte ursächlich mit geistigen Behinderungen zusammenhängen. SNPs (single nucleotide polymorphisms) sind Punktmutationen, bei denen einzelne Basenpaare in der DNA verändert sind. In Zusammenarbeit mit dem Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim wurde ein Mausmodell entwickelt, mit dessen Hilfe die von dem Gendefekt verursachten Mechanismen untersucht werden sollen, die zur geistigen Behinderung führen. Dieses Kooperationsprojekt wird durch das Heidelberger Exzellenzcluster „CellNetworks“ unterstützt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/ein-halbes-jahrhundert-humangenetik-in-heidelberg