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Ein multizentrischer Ansatz zur Diabetes-Behandlung und Prävention

Um der Zunahme an Diabetes-Erkrankungen entgegenzuwirken, muss man das gesamte psychosoziale Umfeld des Patienten berücksichtigen, fordert der Heidelberger Mediziner Prof. Dr. Peter Nawroth. Die Prävention von Spätkomplikationen muss ein Hauptziel jeder Behandlung und Beratung sein. Durch die Entdeckung und Erforschung des RAGE-abhängigen Reaktionssystems, haben Nawroth und seine Mitarbeiter das Verständnis der molekularen Zusammenhänge der Diabetes-Spätschäden wesentlich vorangetrieben.

Die Häufigkeit von Diabetes nimmt auf der ganzen Welt rapide zu. Allein in Deutschland dürfte die Zahl der an Typ 2 Diabetes mellitus Erkrankten bereits die Zehnmillionenmarke überschritten haben, so die Schätzung des Deutschen Gesundheitsberichts Diabetes 2008. Darin wird Deutschland als „Diabetesland“ bezeichnet. Galt Typ-2-Diabetes, zu dem 95 Prozent aller Fälle von Zuckerkrankheit gerechnet werden, bisher als eine typische Alterskrankheit, so wird sie zunehmend schon in jungen Jahren diagnostiziert. Fast immer handelt es sich dabei um stark übergewichtige Kinder und Jugendliche.

Berücksichtigung psychosozialer Faktoren

Prof. Dr. Peter Nawroth © Universitätsklinikum Heidelberg

Bei der Eröffnung der Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) 2007 hatte der damalige Tagungspräsident, Professor Dr. Peter Nawroth, Heidelberg, erklärt: „Aus der Erkenntnis von Lebensstil-Interventionsstudien ist deutlich, dass eine Reduktion des Körpergewichts schon um wenige Kilogramm, eine Zunahme der körperlichen Bewegung um 30 Minuten am Tag und eine gesunde Ernährung ausreichen, um die steil nach oben weisende Kurve der Neuerkrankungen an Diabetes mellitus Typ 2 abzuflachen. Dem steht trotz aller gesundheitspolitischen Aufklärung die Schwierigkeit des Umsetzens entgegen - während Bildung und gesicherter psychosozialer Status positive Indikatoren für den Erfolg solcher Maßnahmen sind, sind Depression, Arbeitslosigkeit und soziale Vereinsamung Faktoren, die alle Vorsorgebemühungen zunichte machen." Gute Ratschläge, so folgerte Nawroth, reichen nicht aus, um das Problem in den Griff zu bekommen, der Mensch muss vielmehr in seinem gesamten psychosozialen Umfeld betrachtet werden.

Eine Studie über „Diabetes und Migranten" beleuchtet diese Zusammenhänge. Die Studie wird auf der diesjährigen DDG-Jahrestagung (20.-23. Mai) in Leipzig vorgestellt. Danach haben etwa eine Million Migranten in Deutschland Diabetes, aber nur 15 Prozent der zuckerkranken Migranten wissen überhaupt, was Diabetes ist. Bei einer solchen Quote ist an ein Diabetes-Selbstmanagement kaum zu denken, und das Risiko von Folgeerkrankungen ist sehr hoch.

Gerade die Prävention von Spätkomplikationen der Zuckerkrankheit muss ein Hauptziel jeder Behandlung und Beratung sein. Diabetes ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herzinfarkt und Schlaganfall und ist die häufigste Ursache für Neuerblindung und terminales Nierenversagen.

Diabetischer Fuß

Gefürchtet ist auch das diabetische Fußsyndrom, an dem jeder fünfte Patient mit langjähriger Zuckerkrankheit leidet. Oft unbemerkt entwickeln sich Geschwüre, die ohne angemessene Behandlung kaum heilen und zu Nekrosen führen, die eine Amputation von Fuß oder Zehen notwendig machen. Über 40.000mal muss in Deutschland bei „diabetischem Fuß“ amputiert werden. In vielen Fällen ließe sich das verhindern. „Je früher die Patienten zu uns kommen, desto besser stehen die Chancen, dass sie wieder ohne Probleme laufen können,“ erläutert Nawroth. In der interdisziplinären Fußambulanz der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg (Abteilung Endokrinologie und Stoffwechsel) arbeiten Fachärzte für Diabetes und Gefäßmedizin gemeinsam mit Gefäßchirurgen, Orthopäden und Fachärzten für Plastische Chirurgie daran, dass alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, um bei zuckerkranken Patienten mit offenen Wunden und Infektionen den Fuß zu retten und die Gehfähigkeit wieder herzustellen. Fußpfleger und orthopädische Schuhmacher sorgen dafür, dass Druckstellen und Verletzungen möglichst verhindert werden.

Fußambulanz Diabetes in der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg © Universitätsklinikum Heidelberg

Mit seiner Diabetes-Ambulanz nimmt Heidelberg als erstes Universitätsklinikum an dem AOK-Programm „Curaplan" für Diabetiker teil. Dafür schließen Hausarzt und Patienten eine Vereinbarung für eine langfristige, konsequente Behandlung, bei der zum Beispiel Blutdruck und konstante Blutzuckerwerte regelmäßig überprüft werden. Das bringt vor allem solchen Patienten Vorteile, deren Diabetes schwer einzustellen ist oder die an Komplikationen wie Fußgeschwüren leiden, wie Nawroth erklärt.

RAGE und Diabetes

Gemeinsam mit Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg und der Columbia University in New York haben Nawroth und sein Team ein Schlüsselmolekül für die Entstehung von Spätschäden bei Diabetes entdeckt. Sein Name, RAGE, kennzeichnet es als Rezeptormolekül für „Advanced Glycation Endproducts“ (AGE), das fortgeschrittene Stoffwechselendprodukte der Glykierung an der Zelloberfläche bindet. Es handelt sich um einen Multiliganden-Rezeptor aus der Immungloblin-Superfamilie.

Unter Glykierung versteht man die nichtenzymatische dauerhafte Bindung von Zuckermolekülen beispielsweise an Proteine oder Lipide. „Beim zuckerkranken Patienten nutzen wir die Glykierung des roten Blutfarbstoffs seit langem als Gradmesser für eine erfolgreiche Behandlung“, sagt Nawroth. Je besser der Blutzucker eingestellt ist, desto niedriger ist der HbA1c-Wert, der den Glykierungsgrad des Hämoglobins anzeigt.“ Als Reaktionsprodukt der Glykierung entstehen AGE-Moleküle, die an RAGE gebunden werden und eine Reaktionskaskade im Zellinnern in Gang setzen, an der aktivierte Sauerstoffmoleküle, die Aktivierung von Kinasen, welche Phosphatgruppen auf andere Moleküle übertragen, sowie bestimmte Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Eine besondere Rolle spielt dabei der Transkriptionsfaktor NF-kappaB, der für die Produktion von Proteinen sorgt, welche Entzündungs- und Abwehrreaktionen im Körper auslösen und unterhalten.

Die Wissenschaftler verabreichten Mäusen RAGE-Moleküle, die im Blut zirkulierten und dort AGE und andere Substanzen abfingen, die ansonsten an den zellmembrangebundenen RAGE-Rezeptor gebunden und Reaktionskaskaden ausgelöst hätten. Es zeigte sich, dass lösliches RAGE den Gesundheitszustand von Mäusen verbessert, die an Diabetes, Gefäßverkalkung, Alzheimer-Demenz und chronischen Entzündungen leiden. Knock-out-Mäuse, denen das Gen zur Bildung des RAGE-Proteins fehlte, erbrachten den Beweis für die Bedeutung von RAGE. Diese Mäuse erkrankten zwar auch an Diabetes, hatten aber weniger Spätschäden an Blutgefäßen und Nerven.

PD Dr. Angelika Bierhaus © Universitätsklinikum Heidelberg

Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass der NF-kappaB-Faktor in Blutzellen von Diabetikern und Patienten mit chronischer Darmentzündung dauerhaft aktiv ist. Ein weiterer Hinweis, dass RAGE auch beim Menschen eine ähnliche Rolle wie im Mausmodell spielt, stammt von einer Personengruppe, die ein defektes RAGE-Gen geerbt hat. Diese Menschen sind wie die Knock-out-Mäuse gegen Diabetes-Folgeschäden an der Niere geschützt.

Bei langjährigen Diabetikern geht das Schmerzempfinden verloren; kleine Verletzungen werden nicht mehr wahrgenommen, was dann zu Entzündungen und Hautgeschwüren führt. PD Dr. Angelika Bierhaus und ihre Mitarbeiter in der Abteilung von Prof. Nawroth konnten zeigen, dass RAGE auch bei dieser „diabetischen Neuropathie" eine entscheidende Rolle spielt. In Nervenzellen von Diabetes-Patienten mit Neuropathie ist die Menge an RAGE und aktiviertem NF-kappaB deutlich erhöht. Die Rolle dieses Reaktionsweges bei der Entstehung von Neuropathie konnte im Mausmodell erhärtet werden. Damit ergibt sich ein neuer Ansatzpunkt für die Behandlung von Patienten mit chronischen Nervenentzündungen, für die es bisher kaum Therapiemöglichkeiten gibt.

Diabetologie fängt erst an

Die Heidelberger Wissenschaftler konnten außerdem zeigen, dass RAGE nicht nur bei Zuckerkrankheit, Entzündungs- und Alterungsprozessen, sondern auch bei der Sepsis eine entscheidende Rolle spielt und darüber hinaus als ein „Sensor für Gefahren“ Verhaltensweisen wie Angstreaktionen moduliert. So führt die vertiefte Beschäftigung mit einzelnen Aspekten einer komplexen systemischen Erkrankung wie Diabetes mellitus zu neuen, oft überraschenden Befunden mit Konsequenzen weit über das zunächst avisierte Forschungsziel hinaus.

Daraus ergeben sich, wie Nawroth in seiner Ansprache zur 42. Jahrestagung der DDG ausgeführt hatte, neue Ansätze, die sich in neuen Erkenntnissen von alternativen Therapien, Erkenntnissen der Versorgungsforschung und Ernährungsforschung, der Hochdruck- und Nierentherapie, der Kardiologie und Angiologie sowie psychosozialer Disziplinen widerspiegeln. Die Tagung stand unter dem Motto: „Diabetologie fängt erst an.“

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