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Ein Virus enthüllt seine Tricks

Das Thogoto-Virus ist ein Exot, für den Menschen kaum gefährlich. Das mit dem Influenza-Grippevirus verwandte Virus wird nicht durch Husten, sondern durch Zeckenbisse übertragen. Weil es sich für bestimmte Experimente besonders gut eignet, verwenden es die Virologen um Prof. Dr. Georg Kochs in der Virologie des Universitätsklinikums Freiburg als Modellsystem. Sie untersuchen zum einen, wie es die antivirale Abwehr des infizierten Wirtes umgeht. Hier gibt es grundlegende Parallelen zu den Influenzaviren – aber auch Unterschiede im Detail. Zum anderen ist von Interesse, wie die Abwehrstrategien der Wirtszellen in der Lage sind, eine Thogoto-Virus-Infektion zu kontrollieren. Diese Forschung könnte mögliche Ansatzpunkte für neue Therapien gegen die Virusgrippe liefern, denn die aktuellen Medikamente gegen Influenzaviren sind noch nicht perfekt. Die Arbeiten mit dem Thogoto-Virus erweitern das grundlegende Verständnis der Wechselbeziehung zwischen Krankheitserreger und infiziertem Wirt. Und das ist keinesfalls nur theoretisches Wissen.

Das Thogoto-Virus und die Influenzaviren gehören zu der Gruppe der Orthomyxoviren (früher auch Myxoviren genannt). Beide besitzen ein Genom aus Ribonukleinsäure (RNA), das in mehreren Stücken vorliegt – ein sogenanntes segmentiertes Genom. Anders als Influenzaviren scheint das Thogoto-Virus für Menschen unbedenklich zu sein. Es infiziert vor allem Nager und Nutztiere. Darauf, dass es immer so bleiben wird, verlassen sich Wissenschaftler indes nicht; die sogenannten Coronaviren hatte man vor der SARS-Epidemie vor acht Jahren ebenfalls für relativ unbedenklich gehalten und war entsprechend unvorbereitet, als sich ein neuer Typ dieses Virus in Asien plötzlich epidemisch ausbreitete. „Uns interessiert das Thogoto-Virus, weil es trotz aller Ähnlichkeiten zu den Influenzaviren einen anderen Übertragungsweg sowie Unterschiede im Replikationsmechanismus aufweist“, sagt Prof. Dr. Georg Kochs vom Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Universitätsklinik Freiburg. „Das muss sich auch molekularbiologisch niederschlagen und könnte uns zu einem breiteren Verständnis der Molekularbiologie von Influenzaviren verhelfen.“

Trick und Gegentrick

Replikation eines Virus in seiner Wirtszelle: Das Virus tritt in die Zelle ein, das Erbgut gelangt in den Zellkern und wird dort in zahlreiche Exemplare kopiert. Außerhalb des Zellkerns wird es wieder in Viruspartikel verpackt und tritt aus der Zelle aus, um neue Zellen zu infizieren. © Prof. Dr. Georg Kochs

Sowohl die Unterschiede zu Influenzaviren als auch die Gemeinsamkeiten sind für solche Fragestellungen von Belang. Zunächst zu den Unterschieden: Orthomyxoviren aktivieren nach dem Eindringen in die Wirtszelle eine Kaskade von Reaktionen, die zum Ablesen der Gene für das Molekül Interferon führen. Die von den infizierten Zellen sezernierten Interferon-Botenstoffe induzieren dann in den Nachbarzellen eine antivirale Abwehrreaktion, sodass diese Zellen das sich ausbreitende Virus kontrollieren können. Die Viren haben sich in ihrer Evolution an diese Strategie ihrer Wirtszellen angepasst. Ein Protein der Influenzaviren (das NS1-Protein) blockiert schon früh die Alarmkaskade, nachdem das Virus in die Zelle eingedrungen ist. Die Folge: Die Zelle wird gewissermaßen blind für die Anwesenheit des Virus und bildet kein Interferon mehr. Damit ist die Abwehr lahmgelegt. Das Thogoto-Virus hat eine andere Strategie entwickelt, wie das Team von Dr. Kochs schon vor Jahren zeigen konnte. Die Freiburger entdeckten das Protein ML, das eine Modifikation eines viralen Strukturproteins ist, welches normalerweise für die Verpackung neuer Viruspartikel verantwortlich ist. Das ML-Protein wirkt im Kern der infizierten Wirtszelle. „Dieser Prozess scheint einen späteren Schritt in der Abwehrkaskade zu beeinflussen“, sagt Dr. Kochs.

Genauere Untersuchungen des Vorgangs zeigten, dass ML den Transpkriptionsfaktor TFIIB bindet. Dieses Molekül lagert sich normalerweise zusammen mit anderen Molekülen an die Anfangssequenzen von Genen (die Promotoren) an und sorgt dafür, dass diese Gene abgelesen werden. TFIIB ist ein universeller Transkriptionsfaktor und kann viele verschiedene Gene aktivieren. ML sorgt dafür, dass es das nicht mehr tut. Die Hemmung durch ML ist allerdings hoch selektiv - vor allem die Interferon-Gene sind betroffen. Es handelt sich also um eine spezifische Blockade der interferoninduzierten Abwehr, die auf einer ganz anderen Ebene vonstatten geht als im Falle der Influenzaviren. Die Virologen interessiert nun der genaue Mechanismus dieser Blockade. „Warum sind andere Gene davon nicht betroffen, obwohl ML einen allgemeinen Transkriptionsfaktor blockiert?“, fragt Dr. Kochs. Einen Hinweis darauf haben die Forscher inzwischen, denn sie konnten zeigen, dass ML auch mit sogenannten Interferon-Response-Faktoren interagiert. Das sind Moleküle, die ebenfalls für die Aktivierung der Interferon-Gene wichtig sind. Dr. Kochs und seine Mitarbeiter nehmen an, dass diese Moleküle ML spezifisch zum Interferonpromotor locken, sodass nur dieser in seiner Funktion gestört wird.

Neue Therapieansätze gegen Influenzaviren?

Dass neben allen Unterschieden zwischen dem Thogoto- und dem Influenza-Virus auch die Verwandtschaft hilfreiche Einsichten bringen kann, zeigen die Experimente der Kochs-Gruppe rund um die sogenannten Mx-Proteine (Mx steht für Myxovirus-Resistenz). Diese Moleküle werden gebildet, wenn eine Zelle durch Interferon stimuliert wird. Sie verhindern, dass die Viren sich weiter vermehren können. „Das Thogoto-Virus ist gegenüber dem menschlichen Mx-Protein eines der sensitivsten Viren überhaupt“, sagt Dr. Kochs. „Deshalb ist es ein wichtiges Werkzeug bei der Aufklärung des antiviralen Mechanismus.“ Mx-Proteine verhindern einen essenziellen Schritt der Virus-Replikation. Sie inhibieren das virale Enzym RNA-Polymerase, das das Erbgut des Virus kopiert. Im Zellkern bildet die RNA-Polymerase mit anderen Proteinen und dem viralen RNA-Genom einen Komplex, der als Ribonukleinprotein-Komplex (RNP) bezeichnet wird. Wie schaffen es die Mx-Proteine, diesen Komplex zu blockieren?

Mx-Proteine sind molekulare Maschinen, die sich zu hochkomplexen Ringen zusammenlagern und in diesen Strukturen mechanische Kraft auf andere Moleküle ausüben können. Dr. Kochs und seine Mitarbeiter vermuten, dass sich Ringe aus Mx-Proteinen um den RNP-Komplex lagern. Dadurch wird er in seiner Funktion gestört. Dieses Modell wollen sie in Zukunft mit Experimenten unterfüttern. Eine Schwierigkeit bei dieser Forschung ist allerdings, dass die molekulare Struktur der Mx-Proteine trotz jahrelanger Arbeit zahlreicher Forschungsgruppen bisher nicht aufgeklärt werden konnte. Einen Schritt weiter auf diesem Weg sind die Kollegen der Freiburger Virologie und eine kooperierende Gruppe vom Max-Delbrück-Zentrum in Berlin in jüngster Zeit gekommen. In einer aktuellen Nature-Publikation präsentieren sie die atomare Struktur eines Teilbereichs des humanen Mx-Proteins und zeigen, dass die Zusammenlagerung dieser Struktur essenziell für die antivirale Funktion des Abwehrmoleküls ist. „Wie funktioniert nun die Erkennung der viralen RNP-Komplexe auf molekularer Ebene“, fragt Dr. Kochs.

Influenzaviren im Elektronenmikroskop © Prof. Dr. Georg Kochs

Dies werden zukünftige Experimente in seiner Arbeitsgruppe enthüllen. Und dabei wird das Thogoto-Virus eine entscheidende Rolle spielen, vor allem wegen seiner unerwartet guten Hemmbarkeit durch die Mx-Proteine. Die Forscher hoffen, bis in alle Details hinein zu lernen, wie Mx-Proteine Viren abwehren. Das soll zu neuen molekularen Therapieansätzen gegen Influenzaviren führen. Neue Ideen sind wichtig, denn Influenzaviren passen sich gegen die heute verwendeten Medikamente extrem schnell an. „Bei den Mx-Proteinen ist das anders“, sagt Dr. Kochs. „Obwohl wir seit Jahren versuchen, resistente Viren für Laborzwecke zu züchten, ist das unmöglich.“ Wird also eine zukünftige Therapie, die auf der Grundlage des Mx-Hemmmechanismus entwickelt wurde, irgendwann eine unüberwindbare Abwehr gegen Influenzaviren möglich machen?

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