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Erfolge und Rückschläge in der klinischen Gentherapie

Die Stammzell-Gentherapie einer erblichen Immunkrankheit mit Retroviren als Genfähren brachte große Erfolge in der Heilung der Krankheitssymptome, doch bei vielen Patienten entwickelten sich Leukämien. Benötigt werden wirksame gentherapeutische Verfahren mit Genvektoren, von denen keine Krebsgefahr ausgeht. Solche Vektoren gibt es bereits.

Die Grundidee der Gentherapie ist bestechend einfach: bei einem lebensbedrohenden genetischen Defekt die Körperzellen durch den Transfer der entsprechenden genetischen Information selbst in die Lage zu versetzen, den fehlenden lebensnotwendigen Stoff (zum Beispiel ein Protein) herzustellen.

Prof. Dr. Christof von Kalle, Direktor am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen und Leiter der Abteilung Translationale Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg. © NCT

Die Natur selbst liefert die Transportvehikel, mit denen die Information in die Zellen übertragen werden kann, denn Viren sind äußerst effektive Genfähren. Man muss sie nur so verändern, dass sie dem Patienten keinen Schaden zufügen können, beispielsweise dadurch, dass man den Viren die Fähigkeit nimmt, sich zu vermehren. Derartige Verfahren sind aus der Impfstoff-Herstellung seit Langem in Gebrauch.

Tatsächlich bedeutet eine Gentherapie aber einen sehr komplexen medizinischen Eingriff, der nicht nur bedeutendes Potenzial hat, bei monogenetischen (das heißt, auf dem Fehler in einem einzigen Gen beruhenden) Krankheiten die erblichen Störungen zu korrigieren, sondern auch ein großes Risiko aufweist. Seit vor über zwanzig Jahren die erste Gentherapie bei einem Kind mit schwerem Immundefekt angewendet worden war, gab es nicht nur überraschende Erfolge, sondern durch Krankheit und Tod der behandelten Patienten auch herbe Rückschläge, die dem Einsatz der Gentherapie Grenzen setzten. Technologische Fortschritte der letzten Jahre, vor allem bei der Konstruktion der Genfähren und bei der Analyse, wie die transferierten Gene in die Zellen des Patienten eingebaut werden und wirken, haben das Vertrauen in die Sicherheit von Gentherapiestudien gestärkt und geben Hoffnung, bisher unheilbare Erbkrankheiten erfolgreich behandeln zu können.

Gentherapie des Wiskott-Aldrich-Syndroms

In den Jahren 2006 bis 2009 wurden in Deutschland zehn Kinder, die an einer seltenen erblichen Immunkrankheit, dem Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS), litten, im Rahmen einer klinischen Gentherapie-Studie behandelt. Dazu wurden den Kindern eigene Blutstammzellen entnommen. Diese wurden mit Hilfe von retroviralen Genfähren so verändert, dass der zu einem fehlerhaften WAS-Protein führende Gendefekt behoben wurde. Den Patienten wurden anschließend die genetisch korrigierten eigenen Stammzellen wieder zurückübertragen. Maßgeblich beteiligt waren an dieser weltweit ersten Gentherapie beim WAS die Heidelberger Forscher um Dr. Anna Paruzynski, Dr. Manfred Schmidt und Prof. Dr. Christof von Kalle vom Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). Sie untersuchten, auf welche Weise die bei der Gentherapie übertragenen Gensequenzen in die DNA der Blutstammzellen integriert wurden.

Wiskott-Aldrich-Syndrom. Ekzeme am ganzen Körper sind charakteristisch für diese seltene Erbkrankheit. © rarediseases.info.nih.gov

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine seltene, rezessiv vererbte monogenetische Erkrankung mit einem das Immunsystem betreffenden Defekt auf dem X-Chromosom; sie tritt nur bei männlichen Kleinkindern auf. WAS zeichnet sich durch hohe Anfälligkeit für Infektionen, Blutungen und Hautausschläge aus. Unbehandelt führt die Krankheit früh zum Tode; von der Gentherapie abgesehen, besteht bisher die einzige Heilungschance in einer Transplantation von Blutstammzellen von genetisch passenden Spendern. Bei den Kindern der Studie war eine solche Stammzelltransplantation nicht möglich.

Nach der Gentherapie verschwanden bei diesen Kindern die Krankheitssymptome schnell und vollständig. „Die klinischen Erfolge haben Kinder, Eltern und uns Ärzte sehr überrascht“, erklärte Dr. Christian Braun, der Erstautor der aktuellen Publikation dieser Studie. „Im Labor konnten wir nachweisen, dass die Blutzellen nun genetisch korrigiert warten und einwandfrei funktionierten.“

Ein bis drei Jahre nach der Behandlung allerdings hatten sieben der zehn kleinen Patienten Blutkrebs (akute lymphatische oder akute myeloische Leukämie) entwickelt. Zwar kommt es bei WAS auch ohne diese Behandlung relativ häufig zu Krebserkrankungen, doch „die Rate an sekundären Malignitäten war inakzeptabel hoch“, wie die Autoren der Studie schreiben. Durch die Leukämie-Erkrankungen mussten bei den Kindern Fremdspender-Transplantationen durchgeführt werden. Zwei von ihnen starben im Rahmen von Komplikationen, die dabei auftraten; den anderen acht Studienpatienten geht es gut. Aber es ist klar, dass Gentherapie beim WAS in dieser Form nicht fortgeführt werden kann und – nach den Worten von Prof. Dr. Christoph Klein, dem Principal Investigator der klinischen Studie – „die Wissenschaftler nun versuchen müssen, das Verfahren weiterzuentwickeln, um eine gute Wirkung zu erreichen, die mit einem deutlich geringeren Risiko für die Patienten verbunden ist“.

Leukämie-Entstehung durch retroviralen Gentransfer

Den molekularen Ursachen für die Entstehung der Leukämien bei den zunächst erfolgreich gentherapierten Patienten gingen Paruzynski, Schmidt und von Kalle nach. Sie analysierten die Vorgänge auf DNA-Ebene mit bislang unerreichter Gründlichkeit, wie die als internationale Experten auf dem Gebiet der Sicherheit von Gentherapiestudien bekannten Heidelberger Forscher in der Publikation hervorheben. Es zeigte sich, dass in den erfolgreich transformierten Zellen die Integrationsorte für die retroviralen Gene nicht zufällig über das Genom verteilt waren, sondern unter den 25 am häufigsten betroffenen Genen allein 17 bereits als Proto-Onkogene bekannt waren.

Vermutlich waren derartige Proto-Onkogene in zahlreiche Zellen durch Gensequenzen aus den Retroviren aktiviert worden, was letzen Endes zu der unkontrollierten Zellvermehrung führte. Die Heidelberger Wissenschaftler gehen davon aus, „dass die in der Studie verwendeten klassischen retroviralen Genfähren zum Entstehen der Leukämien beigetragen haben“, und betonen: „Weiterführende Studien müssen zeigen, welche Rolle die durch den Gentransfer bedingten genetischen Veränderungen und die zugrunde liegende Erbkrankheit (also WAS) bei der Leukämieentstehung spielen. Ganz sicher ist es so, dass wir an diesen Krankheitsfällen viel darüber lernen, wie Leukämie entsteht.“

Die Suche nach sicheren Genfähren

Modell eines Retrovirus © DKFZ

Ganz sicher ist auch, dass für die Gentherapie Transportvehikel gebraucht werden, von denen keine Krebsgefahr ausgeht. Als Alternative zu den Retroviren haben italienische Forscher „entschärfte Lentiviren“ als Genfähren eingesetzt, die aus den nicht infektiösen Komponenten des AIDS-Virus HIV hergestellt waren. Damit wurden zwei Pilotstudien durchgeführt: eine mit drei Jungen mit einer schwer ausgeprägten Form von WAS und eine Studie ebenfalls mit drei Patienten, denen das Enzym Arylsulfatase A fehlt. Die Therapien konnten das Fortschreiten der Krankheit aufhalten bzw. die Symptome lindern und bis jetzt sind keine Leukämien aufgetreten. Der Zeitraum ist aber noch zu kurz und die Patientenzahl zu klein für ein endgültiges Urteil.

Bei fast allen Gentherapiestudien, die weltweit zur Heilung erblicher Immunkrankheiten durchgeführt werden, hat die Forschungsgruppe Molekulare und Gentherapie am NCT unter der Leitung von Dr. Manfred Schmidt die Zusammensetzung und das Wachstum der blutbildenden Zellen auf die mögliche Bildung von Blutkrebs hin überwacht. Die Forschungsgruppe hat auch überzeugend nachgewiesen, dass von einem genetisch modifizierten Adeno-assoziierten Virus (AAV), das zur Behandlung einer sehr seltenen erblichen Stoffwechselkrankheit (Lipoprotein-Lipase-Defizienz, LPLD) entwickelt worden ist, keine Krebsgefahr ausgeht. Die Sicherheitsprüfungen durch die Heidelberger Forscher waren eine Voraussetzung dafür, dass die Europäische Arzneimittelbehörde dieses AAV als erstes Gentherapeutikum der westlichen Welt überhaupt zugelassen hat (siehe BioPro-Artikel: Europas erstes Gentherapeutikum, Link oben rechts). Wenn sich dieser Vektor für die Gentherapie von LPLD bewährt, könnte er - so hofft Manfred Schmidt - als Prototyp für zukünftige Gentherapien bei anderen Erbkrankheiten dienen.

Publikation:
Braun CJ, Boztug A, Paruzynski A, …(24 weitere Autoren) … Schmidt M, von Kalle C, Klein C: Gene Therapy for Wiskott-Aldrich Syndrome – Long-Term Efficacy and Genotoxicity. Sci. Transl. Med. 6, 227ra33 (2014).

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/erfolge-und-rueckschlaege-in-der-klinischen-gentherapie