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Europas erstes Gentherapeutikum

Wissenschaftler des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen haben nachgewiesen, dass keine Krebsgefahr von den modifizierten Adeno-assoziierten Viren (AAV) ausgeht, die als Vektoren bei der ersten in der westlichen Welt zugelassenen klinischen Gentherapie eingesetzt werden. Dazu prüften die Forscher in vielen Millionen Zellen der behandelten Patienten den Einbau von Virus-DNA in das Zellgenom. Die AAV-Vektoren könnten als Prototypen auch zur Heilung anderer Gendefekte Verwendung finden.

Wie die gehäuften Leukämiefälle bei der Gentherapie des Wiskott-Aldrich-Syndroms gezeigt haben (s. "Erfolge und Rückschläge in der klinischen Gentherapie", Link rechts), birgt die gentherapeutische Behandlung von Erbkrankheiten das Risiko, dass die als Genfähren oder Vektoren verwendeten Viren in manchen Fällen eine unkontrollierte Zellteilung und womöglich Krebs induzieren können. Jede Gentherapiestudie muss deshalb sorgfältig auf die Möglichkeit solcher schwerer Nebenwirkungen hin überprüft werden.

Dr. Manfred Schmidt, Leiter der Forschungsgruppe "Molekulare und Gentherapie", Abteilung Translationale Onkologie, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen, Heidelberg. © NCT

Dr. Manfred Schmidt und seine Mitarbeiter am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg sind international anerkannte Experten in Fragen der Sicherheit gentherapeutischer Verfahren. Für fast alle erfolgreichen Gentherapiestudien weltweit, die die Heilung von Immundefizienzen zum Ziel haben, hat Schmidts Forschungsgruppe "Molekulare und Gentherapie" (NCT, Abteilung Translationale Onkologie unter Leitung von Prof. Dr. Christof von Kalle) die klonale Zusammensetzung der blutbildenden Zellen überwacht, um die Entwicklung eines Blutkrebses früh zu entdecken bzw. auszuschließen.

Die Wissenschaftler entwickelten auf der Grundlage einer komplexen PCR-Technologie („linear amplification-mediated PCR“) in Verbindung mit „Next-Generation“ Sequenzierung und bioinformatischem Datenmanagement analytische Verfahren, mit denen  die Insertion von Virus-DNA in das Genom der Wirtszelle bis hinab auf Einzelzell-Ebene analysiert werden kann. Für über 40 nationale und internationale Kooperationsprojekte ist diese Technologieplattform zur Beurteilung der Sicherheit gentherapeutischer Studien eingesetzt worden.

Die erste Zulassung in der westlichen Welt

Die Heidelberger Wissenschaftler haben bei der ersten in der westlichen Welt zugelassenen Gentherapie nachgewiesen, dass von den dafür als Vektoren verwendeten Viren keine Krebsgefahr ausgeht. Diese modifizierten Viren (AAV-LPLS447X) wurden von der Biotech-Firma uniQure N.V. zur Behandlung einer sehr seltenen erblichen Stoffwechselkrankheit, der Lipoprotein-Lipase-Defizienz (LPLD), entwickelt. Es handelt sich um Adeno-assoziierte Viren (AAV), die ein intaktes Gen für das fettabbauende Enzym Lipoprotein-Lipase tragen und es in die kranken Zellen der Patienten einschleusen. Bevor die Europäische Arzneimittelbehörde Ende 2012 den von uniQure unter dem Namen Glybera® beantragten AAV-Vektor zur Behandlung von LPLD genehmigte, war nur in China 2003 ein gentherapeutisches Medikament - gegen Kopf- und Halstumoren – zugelassen worden; in anderen Ländern ist diese Zulassung aber niemals erteilt worden.

Adeno-assoziierte Viren (AAV); elektronenmikroskopisches Bild. © DKFZ

Normalerweise können AAV-LPLS447X ihr Erbgut nicht in die Chromosomen menschlicher Zellen integrieren, da ihnen das dafür notwendige Enzym fehlt. Die Vektoren überdauern in den Wirtszellen als kleine eigenständige Ringstrukturen, sogenannte Episomen oder Plasmide, im Zellplasma. Trotzdem kann ein Einbau in das Zellgenom gelegentlich vorkommen. „Wir mussten ausschließen, dass AAV-LPLS447X sich bevorzugt in solche Stellen des Erbguts setzt, wo dieser Einbau krebsfördernde Gene aktivieren könnte“, erklärt Schmidt. „In der Vergangenheit war genau dies bei einem gentherapeutisch genutzten Virus beobachtet worden“ (mit Retroviren bei der Gentherapie des Wiskott-Aldrich-Syndroms).

Die Forscher untersuchten die Genome vieler Millionen einzelner Zellen bei fünf LPLD-Patienten, die mit AAV-LPLS447X behandelt worden waren. Die Behandlung erfolgt durch eine einmalige Reihe kleiner Injektionen in die Beinmuskulatur. In den seltenen Fällen, in denen man tatsächlich eine Integration von Virus-DNA in das Genom der Muskelzellen fand, erfolgte der Einbau zufällig und ohne irgendwelche Präferenzen. Wie Schmidt darlegt, spielen diese Insertionen vor dem Hintergrund der im Erbgut ohnehin stattfindenden ständigen Umbauten keine Rolle. Mit ihren umfassenden Analysen, die auch noch durch Versuche an Mäusen untermauert wurden (denen das therapeutische Virus in die Muskulatur oder die Blutbahn injiziert worden war), haben die Forscher die Sicherheit von AAV-LPLS447X als Vektor für die gentherapeutische klinische Anwendung beim Menschen nachgewiesen.

Integration in Mitochondrien-DNA

Genkarte des ringförmigen menschlichen Mitochondrien-Genoms. © INSERM U889
Eine überraschende Entdeckung gelang den Heidelberger Forschern ganz nebenbei. Sie fanden, wenn auch sehr selten, dass AAV-LPLS447X in das Mitochondriengenom integriert wird. In menschlichen und tierischen Zellen enthalten Mitochondrien als einzige Strukturen neben dem Zellkern eine eigene DNA. Obwohl sie mit nur 16.600 Basenpaaren im Vergleich zur Kern-DNA winzig klein ist, kennt man doch eine ganze Reihe von Krankheiten, die mit mitochondrialen Gendefekten im Zusammenhang stehen. „Dass ein Adeno-assoziiertes Virus von sich aus ins Mitochondrien-Genom integriert, ist vorher noch nie beobachtet worden", berichtet die Molekularbiologin Christine Kaeppel, Erstautorin der Studie, die in der renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine publiziert worden ist. Dieser Befund könnte sich auch für die Korrektur von Gendefekten im menschlichen Mitochondrien-Erbgut als nützlich erweisen, und AAV-LPLS447X (Glybera®) könnte auch für künftige Gentherapien anderer Erbkrankheiten als sicherer Prototyp-Vektor dienen.

Ein Durchbruch für die Gentherapie?

Als die Zulassung für Glybera® durch die EMA erteilt wurde, verkündete die Frankfurter Allgemeine Zeitung (FAZ), dass damit „die nächste Phase der Biotechbranche“ eingeläutet worden sei (FAZ, 09.01.2013). Indem nicht nur das Symptom einer Krankheit behandelt, sondern die Krankheitsursache behoben würde, wäre man dem Ideal der Medizin einen großen Schritt näher gekommen. Aber bedeutet das tatsächlich den großen Durchbruch für die Gentherapie?

Zwar ist dank der Arbeiten von Manfred Schmidt und seinem Team die Sicherheit der verwendeten Genfähre nach den besten heutigen Kriterien erwiesen, aber ob die Behandlung wirklich alle an LPLD-Mangel leidenden Patienten dauerhaft heilt, muss sich noch erweisen. Die Arzneimittelbehörde hatte den Zulassungsantrag zunächst mit der Begründung abgelehnt, dass die Wirksamkeit der neuen Gentherapie bei nur 27 behandelten Personen in den zugrunde liegenden klinischen Studien nicht ausreichend belegt sei.

Jörn Aldag, der CEO von uniQure, erklärte dazu in dem Interview mit der FAZ: „Um den formalen Anforderungen zu genügen, hätten wir eine Studie mit 350 Personen durchführen müssen. Weil es aber vielleicht nur 500 in ganz Europa gibt, hätten wir dafür mehr als die Hälfte aller infrage kommenden Patienten gratis behandeln müssen.“ Ein Argument, das ähnlich auch für andere seltene Krankheiten gilt, und das auch die EMA am Ende mit der Auflage akzeptierte, dass die Behandlung auf besonders schwere Fälle von familiärer LPLD bei erwachsenen Patienten beschränkt wird und weitere Daten zum Therapieerfolg gesammelt werden.

Eine andere Frage ist der Preis. Das Gentherapeutikum wird den Patienten nur einmal oder höchstens wenige Male hintereinander verabreicht. Um die immensen Entwicklungskosten wieder einzuspielen, wird der Preis für das Medikament laut Aldag „in einer anderen Dimension liegen als gewöhnlich.“ Von Kosten um 1,2 Millionen Euro pro Patient war die Rede; damit wäre Glybera® das mit Abstand teuerste Medikament der Welt (3sat nano, Sendung vom 06.11.2012). Wie vonseiten des Unternehmens argumentiert wird, ist aber auch der Nutzen der Behandlung außerordentlich hoch, da die Wirkung von Glybera® so lange anhält, und die enormen Kosten, die den Krankenkassen bei der Behandlung der Folgen von LPLD entstehen, größtenteils entfallen. So könnte der von den Kassen erstattete Preis an den dauerhaften klinischen Nutzen für den Patienten gekoppelt werden.

Publikationen:
Kaeppel C, Beattie SG, Fronza R, van Logtenstein R, Salmon F, Schmidt S, Wolf, S, Nowrouzi A, Glimm H, von Kalle C, Petry H, Gaudet D, Schmidt M: A largely random AAV integration profile after LPLD gene therapy. Nature Medicine 2013, DOI: 10.1038/nm.3230

Schmidt M, Schwarzwaelder K, Bartholomae C, Zaoui K, Ball C, Pilz I, Braun S, Glimm H, von Kalle C: High-resolution insertion-site analysis by linear amplification-mediated PCR (LAM-PCR). Nature Methods 2007 Dec; 4(12):1051-1057.

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