Biosimilars werden im Medikamentenmarkt eine immer größere Rolle spielen; darin sind sich die Experten einig. Die Umsätze der Pharmaunternehmen mit Biopharmazeutika, den Referenzsubstanzen der Biosimilars, haben jahrelang beständig zugenommen. Allein in Deutschland erhöhten sie sich zuletzt jährlich um etwa sechs Prozent. Eine Reihe wichtiger biopharmazeutischer Wirkstoffe hat bereits den Patentschutz verloren, und für drei von ihnen – Somatotropin oder Wachstumshormon, Filgrastim oder G-CSF (Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor) und Erythropoietin oder Epoetin (besser bekannt als Epo) sind bereits Biosimilars auf dem Markt. In den nächsten Jahren werden außerdem Patente für einige der bestverkauften Biopharmazeutika frei - darunter Enbrel, Remicade, Rituxan oder MabThera, Herceptin und Humira - mit Umsätzen jeweils zwischen vier und sechs Milliarden Euro. Die Vorbereitungen zur Herstellung und Zulassung von Nachfolgeprodukten dieser Blockbuster haben längst begonnen.

Da die Produktion von Biosimilars, die ja in lebenden Organismen erfolgt, nicht zu einer identischen Kopie des Originals führt, erfordert auch die Zulassung der Nachfolgeprodukte die Überwindung weit höherer Hürden als bei Generika chemisch synthetisierter Arzneimittel. Die europäische Arzneimittelbehörde EMA ist mit ihren Richtlinien zum Zulassungsverfahren von Biosimilars, die seit 2003 mehrfach geändert und ergänzt worden sind, international in Führung gegangen. In den USA gibt es bis heute nichts Vergleichbares. Tatsächlich ist dort, nach langem Rechtsstreit mit dem Hersteller Sandoz, erst ein einziges Protein-Biosimilar von der FDA zugelassen worden, nämlich das Wachstumshormon-Präparat Omnitrope®, und dieses nicht als „generic biologic“, sondern als ein „follow-on protein product.“ In der EU hingegen gibt es inzwischen 13 zugelassene Biosimilars auf dem Markt (siehe Tabelle). Dabei handelt es sich aber nur um sieben unterschiedliche Präparate, denn bei einigen dieser Biosimilars gibt es sogenannte Zweitmarken, die von anderen Vertreibern unter einem anderen Namen vermarktet werden, die aber aus ein und derselben Produktionsanlage stammen, also untereinander identisch und substituierbar sind. Ansonsten gilt für Biosimilars wie für Originalpräparate, dass sie nicht automatisch, sondern nur mit ausdrücklicher Zustimmung des Arztes durch ein anderes Präparat ausgetauscht (substituiert) werden können.

Nicht, dass die EMA die Zulassung von Biosimilars leicht machen würde. Bis jetzt sind keine Insulin-Biosimilars auf dem Markt, obwohl der Patentschutz für die Originale ausgelaufen ist. Entsprechende Zulassungsanträge wurden zurückgezogen, nachdem die von der EMA geforderten Auskünfte über Herstellung und Wirksamkeit nicht fristgerecht beantwortet werden konnten. Einen Antrag für ein Interferon-alpha2a-Biosimilar hatte die EMA nach Prüfung der Vergleichsstudien mit dem Originalpräparat abgelehnt.

Um Anreize zur Herstellung von Biosimilars zu schaffen – in der Hoffnung, dass durch erhöhte Konkurrenz die horrenden Preise für Biopharmazeutika fallen würden – sind die Voraussetzungen für die Zulassung eines Biosimilars im Vergleich zum Originalpräparat etwas vereinfacht. In der Regel kann das präklinische Studienprogramm verkürzt werden und die Phase II der klinischen Studie, die Prüfung des Therapiekonzeptes und Dosisfindung entfällt. Auch sind bei der Zulassung des Medikaments für weitere Indikationen keine weiteren Studien erforderlich, wenn das Original für diese Indikationen bereits zugelassen worden ist. Die kostspieligsten Teile des ganzen Zulassungsverfahrens, also vor allem die klinische Phase III, müssen aber auch bei den Biosimilars durchlaufen werden. So musste beispielsweise der Ulmer Generikahersteller Ratiopharm für die Zulassung von Ratiograstim, einem Biosimilar von G-CSF, Phase-I- und Phase-III-Studien mit insgesamt 880 Probanden und Patienten durchführen.

Die Auflistung der Produzenten und Vertreiber in der Tabelle täuscht eine größere Vielfalt an Wettbewerbern vor als tatsächlich vorhanden. Nach einer Reihe von Akquisitionen in den vergangenen Jahren wird der europäische Biosimilars-Markt heute von wenigen Großunternehmen beherrscht: Sandoz ist eine Tochter des schweizerischen Novartis-Konzerns, der 2005 auch Hexal übernommen hatte; der slowenische Produzent Lek wiederum gehört zu Sandoz. Der seinerzeit größte deutsche Generika-Hersteller Ratiopharm wurde im März 2010 von der israelischen Teva Pharmaceutical Industries gekauft, die bereits früher den litauischen Auftragsproduzenten SICOR übernommen hatte. Hospira ist ein großes US-amerikanisches Generika-Unternehmen, das sein bakteriell synthetisiertes G-CSF-Biosimilar in Kroatien produzieren lässt. Sein aus CHO-Zellen („chinese hamster ovary") gewonnenes Epoetin-Biosimilar Retacrit wird (wie die Zweitmarke Silapo) von Norbitec in Uetersen, an der die deutsche Generikafirma Stada beteiligt ist, produziert. Als unabhängiger deutscher Hersteller bleibt die Rentschler Biotechnologie GmbH in Laupheim, die sich mit der Wirkstoffproduktion in Säugetierzellkulturen (vor allem CHO-Zellen, s. BIOPRO-Artikel „Hamsterzellen und die Herstellung von Biopharmazeutika") für große Pharma-Unternehmen international eine führende Stellung erworben hat.

Nur finanzstarke und im Zulassungsgeschäft erfahrene Unternehmen können sich die aufwändige Entwicklung von Biosimilars leisten. Ratiopharm hatte zu diesem Zweck im Jahr 2000 die Tochterfirma BioGeneriX AG gegründet, die in ihren Labors in Mannheim die präklinische und klinische Entwicklung von Biosimilars vorantrieb – höchst erfolgreich, wie die positive Entscheidung der Arzneimittelbehörde 2008 nach nur sechs Jahren Entwicklungszeit für das erste Biosimilar von Ratiopharm, ein Nachahmerprodukt von Amgen’s Neupogen, zeigte. Weitere klinische Phase-III-Studien, darunter für ein Epoetin-Biosimilar, wurden erfolgreich abgeschlossen und Zulassungsanträge gestellt.

In der Zwischenzeit hatte die Merckle Biotec GmbH in Ulm eine Produktionsanlage zur Herstellung von Biopharmazeutika aufgebaut, so dass die gesamte Wertschöpfungskette innerhalb des Merckle-Konzerns, zu dem die Ratiopharm-Gruppe gehörte, vorhanden war. Im Zuge der großen Finanzkrise im Herbst 2008 geriet der Merckle-Konzern jedoch ins Straucheln, was letzten Endes zum Verkauf von Ratiopharm an Teva führte.

Teva, der größte Generika-Hersteller der Welt, war bis dahin auf dem europäischen Markt nur schwach vertreten. Jetzt soll Ratiopharm die "Drehscheibe des Europageschäftes" werden, wie Shlomo Yanai, der Chef von Teva erklärte. Bei den Biosimilars verfolgt Teva eine eigene neue Strategie. Anfang 2009 hatte das Unternehmen in der Schweiz selbst ein G-CSF-Biosimilar auf den Markt gebracht. Dieses Tevagrastim ist mit Ratiograstim identisch und stammt wie dieses aus den zu Teva gehörenden Anlagen von SICOR. Die Mannheimer BioGeneriX soll nun Anfang 2012 geschlossen werden. Teile der Forschung seien schon in Ulm. Jetzt werde dort die Forschung zusammengelegt und einigen der 30 verbliebenen Mitarbeiter würden Stellen in Ulm angeboten, berichtete der "Mannheimer Morgen".

Bei den bisher zugelassenen Somatotropin- und G-CSF-Biosimilars handelt es sich um relativ kleine, einfache Proteine ohne Kohlenhydrat-Komponente, die aus Bakterienzellkulturen gewonnen werden (das natürliche G-CSF ist allerdings glykosyliert). Epoetin ist zwar mit 165 Aminosäuren in seinem Proteinanteil noch kleiner, aber mit seinen für die Funktion wichtigen vier Kohlenhydratketten im Herstellungsprozess, der Säugetierzellen erfordert, wesentlich komplizierter. Die mit unterschiedlichen griechischen Buchstaben bezeichneten Epoetin-Derivate auf dem Markt unterscheiden sich im Kohlenhydrat-Anteil, der bisher aber in keinem Falle völlig dem natürlichen Wirkstoff entspricht.

Noch komplexer ist der Herstellungsprozess von Antikörpern, mit denen sich Unternehmen wie Teva den ganz großen Durchbruch im Biosimilar-Geschäft erhoffen. Die bei weitem größte Klasse von Biopharmazeutika auf dem Markt sind monoklonale Antikörper, und bei vielen laufen die Patente in naher Zukunft aus. Dazu gehört Rituximab, ein chimärer Antikörper gegen das CD20-Oberflächenantigen, der zur Therapie von malignen Lymphomen und rheumatoider Arthritis eingesetzt wird und über sechs Milliarden Dollar Umsatz jährlich erzielt. In Europa, wo es als MabThera vermarktet wird, verliert Rituximab 2014 den Patentschutz. Auf dieses Zieldatum hin führt Teva bereits klinische Studien zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen und rheumatoider Arthritis mit seiner eigenen Version des Antikörpers durch. Um für die Produktion dieses - im Falle seiner Zulassung - ersten „Follow-on"-Antikörpers vorbereitet zu sein und eine führende Position im zukünftigen Biosimilar-Markt zu behaupten, ist Teva eine strategische Partnerschaft mit der schweizerischen Lonza, dem weltweit größten Unternehmen für die Auftragsproduktion von Biopharmazeutika, eingegangen.