Seit Jahren wirbt die personalisierte Medizin mit ihren Vorzügen. Ist sie schon im klinischen Alltag angekommen?

Ironisch gesprochen ist die Medizin schon immer eine individualisierte Medizin gewesen, weil wir immer das Individuum und den einzelnen Patienten betrachten. In der Wissenschaft ist dieser Ansatz nicht möglich, stattdessen wählt man Patientenkollektive. Aber die individualisierte Therapie wird schon seit Jahrhunderten gepflegt.

Aber ernsthaft: Mehr und mehr eine Rolle spielt die individualisierte Therapie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen für das Erkennen von Risiko-Konstellationen für kardiovaskuläre Ereignisse. Wir haben modernere Diagnostik zur Verfügung, seien es Gentests oder Proteinmessungen, die es uns ermöglichen, Hochrisikopatienten zu erkennen. Diese Patientengruppe behandeln wir anders als Patienten ohne dieses Hochrisikoprofil. Das ist der eine Arm der individualisierten Therapie.
Der zweite Arm ist die klassische Genetik, wozu in den letzten zehn bis 15 Jahren viele Vorarbeiten geleistet wurden, auf deren Grundlagen wir jetzt zurückgreifen. Wir kennen genetische Erkrankungen, innerhalb derer wir die Hochrisikomutationen kennen. Diese Patienten mit den Hochrisikomutationen behandeln wir heutzutage - hierzu gibt es erste prospektive Daten - aggressiver und mit mehr Intervention als Patienten ohne dieses Hochrisiko.

Die Stratifizierung von Patienten passiert also schon?

Schon sehr lange. Wir haben nur andere Surrogat-Parameter benutzt. Früher haben wir den Patienten angeschaut, heute starten wir unser Testpanel. In der Pharmakotherapie spielt dies mittlerweile eine erhebliche Rolle. Es gibt genetische Varianten, welche die Metabolisierung von Medikamenten beschleunigen oder verlangsamen. Wird ein Medikament eingesetzt, von dem man weiß, dass es dieser individualisierten Metabolisierung unterliegen kann, man aber eine Vollwirkung braucht, dann muss der Therapeut vorher das Risiko für diesen Patienten bestimmen, dass dieser nicht auf diese Therapie anspricht. Das sind genetische Tests, die wir in die Routine integrieren, oder Funktionstests der Medikamente im Vorfeld.

Werden diese pharmakogenetisch optimierten Arzneimittel in Ihrem Fach wichtiger?

Ja. Allerdings sind die Medikamente noch gar nicht modifiziert. Wir befinden uns eigentlich erst in einem Stadium, wo wir Responder von Non-Respondern trennen können.

Ist in Ihrem Fach die Quote ähnlich frustrierend wie bei den Onkologen?

Nein. Die uns vorliegenden, auch experimentellen Daten sind sehr überzeugend. Ich führe als Beispiel den Beta-Rezeptor an, den wir seit Jahrzehnten mit Betablockern behandeln. Durch  pharmakogenomische und genomische Untersuchungen können wir uns heute die unterschiedlichen Studienergebnisse für unterschiedliche Betablocker erklären, weil unterschiedliche Betablocker, die einer Substanzgruppe angehören, in einem unterschiedlichen genetischen Kontext bei unterschiedlichem Rezeptor unterschiedlich stark oder schwach wirken. Das ist durchaus krankheits- und therapierelevant.
Mehr und mehr setzen wir deshalb diejenigen Medikamente ein, von denen wir wissen, dass sie dieser genetischen Variabilität nur unerheblich unterliegen. Im Gegenzug meiden wir andere Substanzgruppen.

Wir sollten uns in Zurückhaltung üben, wenn wir von individualisierter Therapie sprechen. Von individualisierter Medizin können wir sprechen, aber die Therapie ist es meines Erachtens bisher nicht. Denn nicht jeder Patient bekommt ein ganz anderes Medikament. Wir haben nur ein sehr begrenztes Repertoire zur Verfügung und wissen, dass der eine Patient mehr als der andere davon profitiert oder der eine nur diese Substanzgruppe, der andere Patient eine andere Substanzgruppe erhalten sollte.

Wie lässt sich der medizinische Nutzen einer neuen Therapieoption bewerten? Gibt es standardisierte Vorgehensweisen?

Letztlich müssen wir immer prospektiv evaluieren. Meist beginnt dies mit einer retrospektiven Analyse oder einer Laboranalyse aus der Grundlagenforschung, woraus man Hochrisikokonstellationen definiert. Vor einer Behandlung werden mit diesem neuen Marker (beispielsweise einer genetischen Mutation) die Patienten in Hochrisiko- und Niedrigrisikogruppen unterteilt. Danach muss prospektiv belegt (beide Patientengruppen mit und ohne Risikomarker erhalten die gleiche Therapie) und dokumentiert werden, dass die Patienten, die als Hochrisikopatienten evaluiert wurden, nach der Hypothese von einer anderen Therapie mehr profitieren als der Rest der Patienten. Diese Hochrisikogruppe muss prospektiv behandelt und die Überlegenheit dieser Therapie gezeigt werden.

Sollte das Ergebnis einer solchen prospektiven klinischen Studie wie erwartet ausfallen, wie lange dauert es, bis ein solches Vorgehen zum Standard im klinischen Alltag wird?

Hier verkürzen sich mittlerweile die Zeiten erheblich, weil das Interesse der Pharmaindustrie, der Biotech-Firmen und der Medizin generell für die Entwicklung der prognostisch relevanten Tests sehr hoch ist, auch weil diese Tests eine hohe Anwendung sowohl im Krankenhaus als auch ambulant finden. Allerdings sind die allermeisten dieser Marker noch nicht prospektiv evaluiert. Der Test selbst und der Einzug in die Klinik könnten sehr früh stattfinden. Je günstiger dieser Test und je industrialisierter dieser Test angeboten werden kann, umso schneller findet er auch Einzug in die Klinik.

Sie und Ihre Kolleginnen und Kollegen müssten evaluieren, welcher dieser Tests infrage kommt?

Ja. So ist es.

Also nicht umgekehrt, dass die Industrie diese Tests anbietet, die analytisch valide, aber klinisch möglicherweise weniger bedeutsam sind…

Das ist ein Disput, der sich immer wieder für viele klinischen, im Moment im Routineeinsatz befindlichen Parameter zeigt. Die Innovation ist gehalten, zumindest eine Nicht-Unterlegenheit und mittlerweile auch eine Überlegenheit bezüglich alter Tests zu zeigen. Das wird sich entwickeln: Wir haben viele Parameter verlassen, die wir vor zehn Jahren zur Risikostratifzierung herangezogen haben, weil wir mittlerweile bessere Parameter haben.

Könnten Sie zwei Beispiele für diesen Fortschritt anführen?

Es gibt genetisch bedingte Herzrhythmusstörungen, die wir als Long-QT-Syndrom bezeichnen. Das ist eine seltene genetische Erkrankung mit extrem hoher Mortalität, schon bei kleinen Kindern. Für mein Fachgebiet ist dies eine Krankheit mit hoher Relevanz. Früher haben wir diese Patienten nur aufgrund des Oberflächen-EKG als Träger des Long-QT-Syndroms identifiziert oder nicht. Wir haben alle Patienten gleich behandelt, beziehungsweise gar nicht behandelt. Danach erforschte man die Ursachen für diese Erkrankung und stellte fest, es ist eine genetische Erkrankung. Daraufhin passierte gar nichts, weil es keine klassische Gentherapie gibt.

Mittlerweile haben wir sehr viele Ursachen evaluiert und haben diese Erkrankung in Gruppen eingeteilt. Diese Erkrankungen sind alle genetisch bedingt. Während die eine Mutation mit einer extrem schlechten Prognose einhergeht, führt die andere Mutation im Regelfall zum plötzlichen Tod. Die Konsequenz daraus ist, dass wir mittlerweile Kinder und Erwachsene, die diese hochmaligne Mutation tragen, mit Defibrillatoren versorgen; wir behandeln sie mit Standardmedikamenten wie jeden anderen Patienten mit Long-QT-Syndrom, aber sie bekommen zusätzlich einen Defibrillator implantiert. Dazu gibt es prospektive Daten, das heißt Aussagen, wie viele tödliche oder potenziell tödliche Ereignisse ein solcher Defibrillator beim Träger verhindern kann.

Und das zweite Beispiel?

… ist ein enorm wichtiges in der Kardiologie. Nach dem Setzen einer Stütze in einem Gefäß (Koronarstent) kommt es häufig zu Stentthrombosen, zu einem akuten Verschluss dieser Gefäßstütze. Seit zehn bis 15 Jahren haben wir ein Medikament eingesetzt – Clopidogrel – um diese Stentthrombosen zu verhindern. Jetzt wissen wir durch genetische Analysen, dass 20 bis 30 Prozent unserer Patienten auf diese Therapie nicht ansprechen, weil sie ein bestimmtes genetisches Merkmal tragen, das in der Metabolisierung dieses Medikaments eine wichtige Rolle spielt. Das heißt, man kann heutzutage diese Patienten testen und weiß, dass dieser Patient auf diese Therapie nur schlecht ansprechen wird. Darum sollte man entweder keine Gefäßstütze implantieren oder dieses Medikament bei diesem Patienten nicht einsetzen oder wir nehmen ein Alternativprodukt, das zum Glück in den letzten eineinhalb Jahren entwickelt wurde und das nicht dieser genetischen Veränderung unterliegt.

Taugt die personalisierte Medizin überhaupt für Herz-Kreislauf-Erkrankungen vor dem Hintergrund der Tatsache, dass es sich um multifaktorielle Erkrankungen handelt.

Ja. Es geht ja im kardiovaskulären Bereich immer um Risiko. Und Risiko bedeutet immer: Tod oder nicht Tod, um es nüchtern zu formulieren. Mortalität ist Risiko für uns. Wir beschäftigen uns nicht so sehr mit chronischen Erkrankungen wie Atherosklerose im allgemeinen. Da ist es relativ schwierig, mit einer individualisierten Therapie prospektiv einen Effekt zu evaluieren. Anders verhält es sich mit so harten Endpunkten wie Sterblichkeit und Hochrisiko wie beim Lang-QT-Syndrom. Diese Patienten haben eine Mortalität bis zu zehn Prozent pro Jahr. Das heißt, es gibt eine hohe Ereignisrate. Hier fällt es leicht, mit einem individualisierten Zugang sehr frühzeitig ein Ereignis bei diesem Patienten zu verhindern. Das hat heute schon immanente klinische Bedeutung. Das Risiko ist das Wichtige dabei.

Wie viele Risiken können Sie abdecken?

Ich nenne hier nur das Beispiel Myokard-Infarkt. Hierzu gibt es große genetische Studien, wonach Patienten mit einem bestimmten genetischen Risikomerkmal häufiger einen Herzinfarkt entwickeln als andere. Die Häufung ist nicht so massiv, dass wir mehr als zehn Prozent der Erkrankung erklären können. Diesen genetischen Marker zu therapieren wäre nicht sinnvoll, weil damit nur eine geringe Zahl von Menschenleben gerettet würde.

Man muss das immer wieder in einen völlig neuen Kontext stellen. Das Interessante bei der individualisierten Medizin ist, dass man sich nicht nur auf das Risikoprofil des Patienten bezieht, sondern auch auf die Pharmakogenomik, mit der man überprüfen kann, ob und wie die Therapie anspricht.

Welche Erwartungen verknüpft ein forschender Kardiologe mit der individualisierten Therapie?

Eigentlich die gleichen, die ein Arzt immer erwartet, nämlich individuell zu behandeln und behandeln zu können. Das heißt: Nicht jeder Patient mit einer Herzschwäche bekommt dieses und dieses und dieses Medikament. Sondern es geschieht das, was ich Sub-Phänotypisierung nenne: Der Patient hat diese eine Herzschwäche, die auf diese eine Ursache zurückgeht. Und deshalb wissen wir, dass dieses bestimmte Medikament am besten wirkt und dass es der Patient aufgrund seines genetischen Profils auf eine bestimmte Art und Weise verarbeiten wird, und darum ist das die beste Therapie für diesen Patienten zum aktuellen Zeitpunkt.
Das ist im übrigen ein Thema, das uns ständig beschäftigt. In großen Studien bestimmen wir die „Numbers needed to treat“ oder „to harm“. Dort überprüfen wir tatsächlich, wie viele Patienten behandeln wir praktisch umsonst, um ein Ereignis zu verhindern. Wir behandeln im Regelfall 20 Patienten mit einer modernen, teuren Therapie, um ein tödliches Ereignis zu verhindern. Und dann muss sich die Gesellschaft fragen, ist es uns das wert? Das hängt natürlich immer von den Kosten der Therapie ab.

Es geht also um die Frage: Was darf ein Leben kosten?

Genau. Und wie viele Patienten behandeln Sie ohne einen Effekt, um doch ein Leben zu retten. Da stellt man sich vor, dass uns die individualisierte Therapie hilft, die „Number needed to treat“ zu verringern, weil die Patienten immer besser charakterisiert sind.

Wo sehen Sie in Ihrem Fach ein Potenzial und in welchen Bereichen eher nicht?

In meiner Forschungsaktivität bin ich Molekulargenetiker. Ich sehe darin extrem viel Potenzial.

Weshalb schätzen Sie das Potenzial so hoch ein? Es gibt Kritiker, die vor einer Genetisierung warnen und davor, dass viele Daten noch lange keine Produkte oder Therapie zur Folge haben.

Beurteilen kann man das nur als Arzt, wenn man die Patientenversorgung im Alltag beobachtet. Für mein Fachgebiet kann ich sagen, dass sich mein Gedankengut diesbezüglich in den letzten zehn Jahren erheblich verändert hat. Wir klassifizieren unsere Patienten auch für Herzschwäche ganz anders, wenn wir die genetischen Defekte kennen. Wir bilden neue klinische Gruppen, weil die Genetik uns gelehrt hat, diese Gruppen zu bilden. Wir können am EKG plötzlich Risikopatienten erkennen, weil wir deren genetisches Profil kennen, was wir vorher nicht erkennen konnten, auch wenn wir die Genetik an diesem Patienten aktuell nicht bestimmen. Wir lernen aus der Grundlagenforschung schon sehr viel. Das Wichtigste ist, relativ ursachenorientiert zu behandeln, und da darf man auch nicht die Metabolisierung von Medikamenten außer Acht lassen. Das kann man nicht abtun mit den Worten: Ich gebe jedem Patienten das gleiche Medikament und dann wirkt es schon. Das ist unwissenschaftlich und für die Medizin auch nicht mehr zeitgemäß.

Was nicht passieren darf: Dass man sich nur mehr auf diese neuen Tests bezieht. Der Mensch bekommt bei Geburt sein Genom komplett sequenziert und dann ist alles festgelegt. Durch diese Tests wird die Medizin nicht in den Hintergrund gedrängt, auch nicht die Betreuung der Patienten und die Diagnostik, sondern sie wird dadurch ergänzt. Der moderne Mediziner muss beides beherrschen: Er muss exzellente Klinik beherrschen, aber er muss auch mit diesen neuen Markern vertraut sein.

Was ein Höchstmaß an Aus- und Weiterbildung voraussetzt…

Absolut. Und Spezialisierung. Das ist man seinen Patienten auch schuldig. Der Weg führt mehr und mehr in die Spezialisierung und nicht in die Breite. Der Allgemeinmediziner oder Hausarzt wird solche Entscheidungen in der Zukunft bei individualisierter Therapie nicht mehr treffen können. Letztlich müssen Spezialisten mit diesem aktualisierten Fachwissen hinzugezogen werden.

Wenn ich ein Fazit ziehen darf: Es scheint so, als ob in Ihrem Fachgebiet die Erkenntnisse aus der Biomedizin und der molekulargenetischen Grundlagenforschung schleichend und überall, aber längst nicht spektakulär Eingang gefunden haben, weniger in Produkten, vielmehr in Einsichten, die dazu beitragen, die Therapie ein Stück weit zu individualisieren…

Dieses Fazit ist mir fast zu konservativ. Ich finde das nicht unspektakulär, wenn Sie ein Menschenleben retten können, indem Sie den Patienten richtig risikostratifizieren.

Ich glaube nicht, dass man sagen darf, das sei keine Erfolgsstory. Aber ich weiß nicht, worauf wir da warten. Herz-Kreislauf-Medizin ist ja im Vergleich zur Onkologie eine Erfolgsstory, wenn Sie sich anschauen, welche Lebenserwartung für die Patienten erreicht wurde durch einfache Therapie, dann ist das gigantisch im Vergleich zur Onkologie. Die Effekte der Therapie sind dramatisch. Das heißt: Dort zu therapieren und auf das Risiko einzugreifen ist uns jetzt schon möglich. Und wenn wir jetzt noch individualisiert therapieren, werden die Effekte noch dramatischer sein, weil wir unsere Effekte bisher immer in großen Kollektiven gemessen haben und nicht auf das individuelle Risiko bezogen. Wenn Sie das in Subgruppen analysieren und diese prospektiv evaluieren, so werden die Effekte auf die Mortalität noch dramatischer sein. Wir sprechen dann von 20 bis 30 Prozent.

Hält der Trend zu maßgeschneiderten, individualisierten Therapien an, wo sehen Sie Ihr Fach in zehn Jahren?

Wir verlassen gerade wieder die Genetik, die haben wir verstanden. Wir versuchen gerade, die Hauptrisikovarianten zu evaluieren. Das ist für die meisten großen Erkrankungen geschehen. Wir bewegen uns auf das Metabolom und Proteom zu. Auf diesem Gebiet wird es in den nächsten 50 Jahren keinen Stillstand geben. Ich glaube, dass das Investment in diese zunehmende Individualisierung sehr sinnvoll ist. Und es ist patientenfreundlich, weil es auch bedeuten kann, dass Sie einen Patienten nicht mehr therapieren oder keiner aggressiven Therapie mehr zuführen, weil Sie ihn von Anfang an als Non-Responder klassifizieren müssen. Auch das ist manchmal eine sinnvolle Entscheidung.

Das Gespräch führte Walter Pytlik, BioRegionUlm.