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FreiBiotics GmbH - Neue Wirkstoffe gegen resistente Bakterien

Bakterien passen sich schnell an, auch an Antibiotika. Viele unserer Waffen im Kampf gegen Infektionen sind aufgrund von Resistenzbildung schon heute stumpf. Die FreiBiotics GmbH aus Freiburg sucht nach ganz neuen Klassen von antimikrobiellen Substanzen. Ein in den letzten Jahren entwickeltes Screening-Verfahren auf der Basis von Biosensoren erhöht die Effizienz bei der Suche und senkt Kosten. Es enthüllt nicht nur die Wirksamkeit eines potenziellen Antibiotikums, sondern gibt auch Hinweise auf den dahinter stehenden molekularen Mechanismus. Die FreiBiotics GmbH ist jetzt bereit für den Markt und sucht nach Kooperationspartnern aus der Industrie.

Firma befindet sich in Liquidation

Die Welt steckt mitten in der Antibiotika-Krise. Bakterielle Krankheitserreger sind heute gegen immer mehr Wirkstoffe resistent. Gleichzeitig werden immer weniger neue Antibiotika entwickelt und zugelassen. Dabei sind Infektionskrankheiten die zweithäufigste Todesursache weltweit. Ein besonderes Problem stellen sogenannte multiresistente Erreger dar, also Bakterien, die gegen mehrere Antibiotika gleichzeitig unempfindlich geworden sind. Vor allem Krankenhauspatienten oder ältere Menschen, deren Immunsystem geschwächt ist, erliegen ihnen, denn der Arzt findet kein wirksames Mittel. „Es sind dringend neue Klassen von Antibiotika notwendig“, sagt Dr. Christian Schleberger, Leiter der Bioinformatik bei der FreiBiotics GmbH in Freiburg. „Wir bieten eine neue Technologie für die Suche nach effektiven Wirkstoffen, die ein wesentlich gezielteres und billigeres Vorgehen ermöglicht.“

Zu sehen sind drei Karten von Europa nebeneinander, die Länder sind jeweils in verschiedenen Farben gehalten in Abhängigkeit des Anteils der resistenten Erreger
Die Resistenz von drei ausgewählten Erregern gegenüber verschiedenen Antibiotika in Europa © European Centre for Disease Prevention and Control, 2009

Die antibakterielle Screening-Plattform

Die FreiBiotics wurde 2009 als Spin-off der Universität Freiburg gegründet und ist heute in den Räumlichkeiten des Arbeitskreises für Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie von Prof. Dr. Andreas Bechthold angesiedelt. Das Know-how, das jetzt vermarktet werden soll, baut auf den durch das GO-Bio-Projekt des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Arbeiten von Prof. Dr. Dirk Bumann auf, der eines der Gründungsmitglieder des Unternehmens ist. Bumann, der heute am Biozentrum in Basel forscht und gleichzeitig eine Gastprofessur an der Universität Freiburg inne hat, entwickelte auf der Basis seiner Arbeiten an bakteriellen Krankheitserregern wie Salmonella das Prinzip eines biosensorgestützten Wirkstoffscreenings mit dem Namen Bumann's Antibacterial Screening Platform (BASP). Die FreiBiotics konzentriert sich vor allem auf die Suche nach Wirkstoffen gegen sogenannte gramnegative Bakterien, die sich durch eine doppelte Zellwand auszeichnen. Zu diesen gehört auch E. coli. Im letzten Jahr haben die fünf Mitarbeiter das Verfahren optimiert und validiert und sind jetzt bereit, potenziell antimikrobielle Substanzen zu testen.

BASP hat gegenüber den bisherigen Screening-Verfahren verschiedene Vorteile. Es funktioniert auf der Grundlage von genetisch manipulierten E.-coli-Bakterien. Die Forscher haben in das Erbgut eines jeden Testorganismus ein Gen für eine Variante des Grün Fluoreszierenden Proteins (GFP) eingebaut. Jedes Gen für ein solches in einer bestimmten Farbe fluoreszierenden Moleküls haben sie mit einem sogenannten Promotor kombiniert. Ein Promotor ist eine DNA-Sequenz, die am Anfang eines Gens sitzt und den Start einer Transkription ermöglicht. Will die Zelle ein bestimmtes Protein herstellen, muss sie zunächst den Promotor für dieses Gen aktivieren. Die Promotoren, die im BASP-Verfahren verwendet werden, haben die Forscher um Bumann und Co. in einem eigens dafür entwickelten Verfahren so ausgesucht, dass sie durch spezifische Inhibitoren von so wichtigen Zellprozessen wie Zellwandaufbau oder Proteinbiosynthese aktiviert werden. Nicht aber von unspezifischen Substanzen, die einfach die Zelle töten.

Gezielt Vorgänge in der Zelle hemmen

Das Innere eines Cytometers © FreiBiotics GmbH

„Ein solches genetisches Konstrukt ist ein Biosensor für eine Substanz, die ganz spezifisch bestimmte biochemische Abläufe in der Bakterienzelle hemmt“, sagt Schleberger. „Denn bringen wir eine unbekannte Substanz in die Zelle, die zum Beispiel den Aufbau der Zellwand hemmt, dann aktiviert sie den entsprechenden Promotor und das hinter diesem Promotor sitzende GFP-Gen wird abgelesen. Die Zelle leuchtet im Fluoreszenz-Mikroskop in der entsprechenden Farbe auf.“ In einem Cytometer können die Forscher dann die in verschiedenen Farben fluoreszierenden Bakterienzellen messen und nach einer Computeranalyse genau sagen, welche Testsubstanz welche Wirkung hat. Mit einem solchen Verfahren findet man nicht einfach Substanzen, die Bakterien töten. Man findet Substanzen, die einen ganz bestimmten Vorgang in der Bakterienzelle hemmen. Hier liegt einer der finanziellen Vorteile der Technologie: Bisher haben Pharmafirmen ihre Testmoleküle oft in Zellkulturen getestet, ohne in die Bakterienzelle hineinzublicken. Ein potenzieller Wirkstoff wurde interessant, wenn er Bakteriensterben auslöste. Man erforschte ihn unter hohem Kostenaufwand weiter und merkte oft viel zu spät, dass er sehr unspezifisch und damit unbrauchbar ist.

Zu sehen sind vier schematische, aufeinander folgende Bilder: 1. Drei Reagenzgläser mit verschiedenfarbigen Partikeln, überschrieben mit „Biosensormix“. 2. Ein Rechteck mit symmetrisch angeordneten grauen Kreisen, das an ein Vier-gewinnt-Spielgitter erinnert, überschrieben mit „compounds in 96 well plates“. 3. Ein Trichter, durch den die verschiedenfarbigen Partikel aus 1. rieseln, überschrieben mit „HTCS FACS“. 4. Ein Computer mit Bildschirm, überschrieben mit „automatic data analysis“
Das schematische Vorgehen beim Wirkstoffscreening mit der Bumann's Antibacterial Screening Platform (BASP). HTS FACS ist ein Cytometer. © FreiBiotics GmbH

Ein weiterer Vorteil offenbart sich im Vergleich zu heutigen Testverfahren, die einen konkreten Hemmmechanismus anvisieren. Im Prinzip ist es heute möglich, potenzielle Wirkstoffe in sogenannten Enzymassays zu untersuchen. In diesem Fall bringt man die interessanten Substanzen im Reagenzglas mit einem Enzym zusammen, das zum Beispiel für die Zellwandsynthese eines Bakteriums wichtig ist. Welche Substanz hemmt dieses Enzym? Ein spezifischer Test, allerdings vernachlässigt er einen für die Wirkstoffentwicklung maßgeblichen Punkt: Wie kommt das potenzielle Medikament in die Bakterienzelle hinein? „Auch hier sind weitere Untersuchungen nötig, die viel Geld kosten und bei denen viele der interessanten Substanzen wieder aus dem Rennen fallen“, sagt Schleberger. „Bei unserem Verfahren finden wir nur die Substanzen, die schon in die Zelle reingekommen sind, und kombinieren damit die Vorteile der unspezifischen Testverfahren auf der Basis von lebenden Bakterien mit denen der spezifischen Enzymassays.“

In den Startlöchern

Rund zwölftausend Moleküle kann die FreiBiotics zurzeit pro Monat screenen. „Das ist im Vergleich zu anderen Methoden nicht viel“, sagt Schleberger. „Aber wenn man bedenkt, dass unser Verfahren eine Aussage über einen möglichen Wirkmechanismus liefert, dann hat man auf einmal eine ganz andere Rechnung vor sich: Weil viele Experimente bei uns wegfallen, haben wir nur rund ein Zehntel der Kosten eines klassischen Screening-Verfahrens.“ In den nächsten Jahren möchte das Unternehmen die Screening-Rate im Rahmen der zweiten Phase des GO-Bio-Projekts auf das Doppelte erhöhen. Außerdem möchten die Mitarbeiter weitere Biosensoren entwickeln und damit eine noch größere Spezifität beim Screening ermöglichen.

Nach einer ersten Vorbereitungsphase ist die FreiBiotics in den Startlöchern. Sie sucht jetzt nach Kooperationspartnern aus der Industrie, die bereit sind, gemeinsam nach interessanten Wirkstoffen zu suchen. Denn das Unternehmen möchte kein reiner Dienstleister sein, der Firmen bloß sein Know-how zur Verfügung stellt. „Unser ehrgeiziges Ziel ist es, selbst einen potenziellen Wirkstoff zu finden und bis in die klinische Testphase zu begleiten“, sagt Schleberger. Zwei viel versprechende Kandidaten haben die Freiburger schon entdeckt und möchten diese weiter untersuchen.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/freibiotics-gmbh-neue-wirkstoffe-gegen-resistente-bakterien