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G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und ihre Bedeutung für Forschung und Entwicklung

Brian Kobilka und Robert Lefkowitz wurden Ende 2012 mit dem Chemienobelpreis für die Entdeckung und die Strukturaufklärung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (kurz: GPCR) geehrt. Die Rezeptoren in den Membranen von Zellen spielen etwa eine Rolle bei der Verarbeitung von Düften oder der Erkennung von Hormonen. Die US-Wissenschaftler beeinflussen mit ihren Arbeiten zahlreiche Forscher. Im Interview erklärt Prof. Dr. Daniel Legler, Leiter des Biotechnologie-Instituts Thurgau (BITg) an der Universität Konstanz, welchen Einfluss die Erkenntnisse auf seine GPCR-Projektarbeiten haben.

Prof. Dr. Daniel Legler, Leiter des Biotechnologie-Instituts Thurgau (BITg) an der Universität Konstanz © BITg

BioLAGO: Herr Professor Legler, es wird allgemein vermutet, dass GPCR-Rezeptoren die Andockstellen für etwa die Hälfte aller Medikamente sind. Warum spielen sie in der Pharmaindustrie eine so große Rolle?

Daniel Legler: Die Familie der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) ist einerseits sehr groß und umfasst mehrere Hundert verschiedene Proteine. Andererseits sind GPCRs für die Übertragung von Signalen sowohl von außerhalb einer Zelle ins Innere als auch zwischen einzelnen Zellen und Zellverbünden verantwortlich. In der Familie der GPCRs sind Rezeptoren eingeschlossen, die für die Erkennung von Licht, Geschmack, Düften, Hormonen, Schmerz, Botenstoffen und vieles mehr zuständig sind. Mit anderen Worten, die meisten physiologischen Prozesse basieren auf Signalübertragungsreaktionen von GPCRs. Darum ist die große Familie der GPCRs pharmazeutisch so wichtig.

Ist die Entwicklung von Kobilka und Lefkowitz das Ergebnis langjähriger, hartnäckiger Arbeit, oder gründet sie auf einem Moment, in dem man die Nadel im Heuhaufen gefunden hat?

Die Arbeiten der beiden Nobelpreisträger haben sich über Jahrzehnte hingezogen. Lefkowitz und Kollegen haben bereits 1970 mit radioaktiv markierten Hormonen erste Bindungsstudien gemacht, ohne zu wissen, dass diese Hormone an GPCRs binden. 1986 waren die beiden an der Klonierung des Gens für den β2-Adrenozeptor, einem GPCR für Adrenalin, beteiligt. Geschlagene 25 Jahre später ist es Wissenschaftlern um Kobilka erst gelungen, die dreidimensionale Struktur dieses Rezeptors zusammen mit einem aktivierenden Liganden und dem intrazellulären G-Protein zu lösen. Diese bahnbrechenden Entdeckungen, zusammen mit unzähligen weiteren Forschungserfolgen vieler Forschungsgruppen, haben bereits zu der Entwicklung einer Vielzahl von Medikamenten geführt. Viele weitere werden noch dazukommen.

Warum war die Entschlüsselung der GPCR-Rezeptoren so komplex und nicht vorher möglich?

Der oben genannte Zeitraum verdeutlicht, dass die Grundlagenforschung enorm zeitaufwendig sein kann und Knochenarbeit ist. GPCRs sind experimentell sehr schwer zugängliche Moleküle. Sie durchspannen die Zellmembran siebenfach, sind dadurch sehr stark in der Membran verankert, unzugänglich und nur sehr schwer zu isolieren. Sollte man einmal in der glücklichen Lage sein, einen GPCR isoliert zu haben, ist er nur funktionell, wenn die Lipid/Membranumgebung um den Rezeptor herum stimmt, ansonsten fällt er aus. Zudem ändert ein GPCR seine Topografie, wenn er einen Liganden gebunden hat. Diese Konformationsänderung ist eine Voraussetzung für die Signalübertragung und die Interaktion mit dem G-Protein im Zellinneren.

Im Blut von Krebspatienten konnte nachgewiesen werden, dass Lymphozyten Krebszellen abtöten können. © BITg

Sie befassen sich am Biotechnologie-Institut Thurgau (BITg) an der Universität Konstanz unter anderem mit den Chemokinen, also Botenstoffen, die an eine Untergruppe der GPCRs binden. Welche Funktionen erfüllen diese?

Wir befassen uns hauptsächlich mit Botenstoffen, die für die Anlockung von Zellen zuständig sind. Die Familie der Botenstoffe, die für die Zellwanderung verantwortlich sind, werden Chemokine genannt. Chemokine sind meist lösliche Moleküle und binden an Chemokinrezeptoren auf Zellen, die zur Familie der GPCRs gehören. Ein Forschungsschwerpunkt meiner Arbeitsgruppe untersucht, wie die beiden Chemokine CCL19 und CCL21, welche permanent von Zellen in Lymphdrüsen und lymphatischen Geweben gebildet werden, Immunzellen über weite Distanzen anlocken können und welche Signalwege Chemokine einschalten, um Zellen gerichtet zu der Chemokinquelle wandern zu lassen. Die Einwanderung von Immunzellen in Lymphdrüsen stellt eine Grundvoraussetzung für die Ausbildung einer Immunantwort gegen Krankheitserreger dar.

Welche Erkenntnisse gibt es im Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs?

Interessant ist, dass gewisse Krebszellen beispielsweise bei Brustkrebs und Prostatakrebs den Chemokinrezeptor CCR7 bilden, um in Richtung der beiden Chemokine CCL19 and CCL21 zu wandern und in den Lymphdrüsen Metastasen zu bilden. Die Familie der Chemokine umfasst etwa 50 Proteine, die allesamt für die Wanderung von Zellen verantwortlich sind. Sie spielen daher eine zentrale Rolle in der embryonalen Entwicklung, der Organbildung, der Bekämpfung von Krankheitserregern und eben auch der Metastasierung von Krebszellen.

Sie nehmen auch dendritische Zellen unter die Lupe. Wie gelingt es diesen und Lymphozyten, effizient in die Lymphdrüsen einzuwandern, um somit eine körpereigene Immunabwehr gegen die Krebszellen auszulösen?

Dendritische Zellen sind weiße Blutzellen und arbeiten als Wächter des Immunsystems. Sobald ein Krankheitserreger in den Körper eindringt, wird er von dendritischen Zellen im peripheren Gewebe erkannt, und Eiweiße des Krankheitserregers werden zu sogenannten Antigenen verarbeitet. Gleichzeitig bilden dendritische Zellen den Chemokinrezeptor CCR7 und beginnen via Lymphe in die nächstgelegenen Lymphdrüsen zu wandern. Dort präsentieren sie die aufgenommenen Antigene, die vom Krankheitserreger stammen, an die Lymphozyten. Spezifische Lymphozyten haben die Fähigkeit, infizierte Körperzellen und Krankheitserreger zu eliminieren. Sie werden von den dendritischen Zellen instruiert, vermehren sich, verlassen die Lymphdrüsen wieder und machen sich auf den Weg zum Krankheitserreger. Die meisten Lymphozyten exprimieren den Chemokinrezeptor CCR7 ständig an der Oberfläche und werden von CCL19 und CCL21 angelockt. Dadurch patrouillieren Lymphozyten via Blutbahn durch den gesammten Körper und besuchen alle Lymphdrüsen. Sie sind dabei auf der Suche nach dendritischen Zellen, die spezifische Antigene präsentieren.

Konnten Sie bisher Näheres in Erfahrung bringen, wie Lymphozyten die Zerstörung von Krebszellen bewirken können?

Im Blut von Krebspatienten kann man Lymphozyten nachweisen, die Krebszellen abtöten können. Für eine effiziente körpereigene Immunabwehr müssen die Lymphozyten in den Lymphdrüsen von dendritischen Zellen informiert und aktiviert werden. In mehreren Studien konnten wir nachweisen, dass dendritische Zellen, die mit dem Entzündungsmediator Prostaglandin E2 aktiviert werden, viel besser von Chemokinen angelockt werden können und Lymphozyten besser aktivieren können. Interessanterweise gehören die Rezeptoren, die Prostaglandin E2 erkennen, ebenfalls zur Familie der GPCRs.

Welchen Impuls hat die kürzliche Entdeckung der Nobelpreisträger der Forschung des BITg konkret gegeben?

Kollegen um Brian Kobilka haben vor zwei Jahren die erste dreidimensionale Struktur eines dem CCR7 verwandten Chemokinrezeptors gelöst. Solche und viele andere Erkenntnisse im gesamten Forschungsfeld der GPCRs helfen, die Grundlagenforschung und die Arzneimittelforschung sukzessive voranzutreiben.

Als An-Institut der Universität Konstanz betreibt das Biotechnologie-Institut Thurgau (BITg) anwendungsorientierte Grundlagenforschung in den Bereichen der Tumorbiologie, der Immunologie und der Zellbiologie. Zu den Forschungsschwerpunkten des Instituts gehören unter anderem die Erforschung der Wanderung von Immunabwehr- und Krebszellen/Metastasebildung, die Untersuchung dendritischer Zellen als Grundlage natürlicher Tumorimpfstoffe, die Identifizierung neuer Tumormarker sowie die Entwicklung neuer Immuntherapien gegen Krebserkrankungen. Seit 2005 leitet Dr. Daniel Legler das Institut.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/g-protein-gekoppelte-rezeptoren-und-ihre-bedeutung-fuer-forschung-und-entwicklung