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Gemeinsam gegen das Leberversagen

Medikamente helfen zwar bei Krankheiten - sie können aber auch erhebliche Nebenwirkungen haben. Die Leber, die die Medikamente nach ihrer erfüllten Aufgabe wieder unschädlich machen soll, ist manchmal überfordert und kann sogar ganz kollabieren. Wie Forscher frühzeitig erkennen könnten, welcher potenzielle Kandidat bei der Entwicklung von Medikamenten Probleme machen wird, versuchen jetzt Prof. Dr. Jens Timmer von der Universität Freiburg und Prof. Dr. Ursula Klingmüller vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg in einem gigantischen europäischen Forschungsprojekt herauszufinden. Das Projekt könnte der Pharmaindustrie Milliarden einsparen helfen. Aber die Forscher müssen die hochkomplexen molekularen Netzwerke in den Leberzellen verstehen lernen – Timmer und Klingmüller sind ein Musterbeispiel für eine perfekte Forschersymbiose zwischen Biologie und Theorie, seit bald fünfzehn Jahren.

Die Leber in einer CT-Aufnahme (in rosa) © Dr. I-Chen Tsai, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan / www.wikipedia.org

Die Leber, die im Normalfall Medikamente nach deren getaner Arbeit wieder abbaut, kommt manchmal nicht mehr mit. Es gibt Arzneien, die sie überfordern. In einigen Fällen versagt das Organ völlig, mit tödlichen Folgen für die Patienten. Zumindest aber ist manchmal eine Transplantation nicht abzuwenden. Pharmafirmen müssen einige ansonsten heilsame Stoffe sogar wieder vom Markt nehmen. Nach rund zehn Jahren Entwicklungsarbeit über zahlreiche vorklinische und klinische Studien hinweg bedeutet das Verluste in Milliardenhöhe – in vielen Fällen unnötige Verluste, wenn es Tests gäbe, mit denen man Leberunverträglichkeit schon in frühen Arzneientwicklungsstufen prüfen könnte, etwa in Zellkulturen.

„Pharmafirmen stehen untereinander normalerweise in einem Konkurrenzverhältnis“, sagt Prof. Dr. Jens Timmer, Leiter der Abteilung für Datenanalyse und Modellierung von Dynamischen Prozessen in den Lebenswissenschaften am Physikalischen Institut der Universität Freiburg und Direktor am Freiburg Institute for Advanced Studies (FRIAS). „Weil sie in diesem Fall aber alle im selben Boot sitzen, haben sie sich nun zusammengesetzt und mit uns Grundlagenforschern dieses Riesenprojekt entwickelt.“

Was genau tun die schwarzen Schafe?

Prof. Dr. Jens Timmer © privat

Die Initiative „Mechanism Based Improved Systems for the Prediction of Drug-Induced Liver Injury (MIP-DILI)“ wird von der Europäischen Union und der European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) mit 34,7 Millionen Euro für fünf Jahre gefördert. Einen großen Teil steuern die beteiligten Pharmakonzerne selbst bei. Neben den großen Namen wie Merck oder AstraZeneca sind auch kleinere und mittelständische Unternehmen sowie zahlreiche Universitäten und wissenschaftliche Einrichtungen beteiligt. Das Ziel ist es, Testverfahren zu entwickeln, die in möglichst frühen Stadien prüfen helfen, ob ein Arzneimittelkandidat neben seiner heilsamen Wirkung auch negativ in eine Leberzelle eingreifen wird. Zwei- und dreidimensionale Zellkulturen, die das Lebergewebe nachbilden, könnten zum Beispiel helfen. Aber wichtiger ist zunächst ein tieferes biologisches Verständnis.

Prof. Dr. Ursula Klingmüller © privat

Denn was richten die schwarzen Schafe unter den Medikamenten in der Leberzelle genau an? Diese Frage ist bisher nur sehr grob beantwortet: Sie töten die Leberzellen, und in manchen Fällen beobachten Forscher außerdem das Auftreten massiver Entzündungen im umliegenden Lebergewebe. „Das große Problem bisher ist, dass die molekularen Mechanismen hinter den schädlichen Wirkungen von Medikamenten in der Leber unbekannt sind“, sagt Prof. Dr. Ursula Klingmüller vom DKFZ in Heidelberg, Spezialistin für die systembiologische Untersuchung von Signalprozessen in Leberzellen und anderen Modellsystemen. Klingmüller und Timmer arbeiten seit fast fünfzehn Jahren daran, ihre Expertisen fruchtbar zu vereinen. Denn die Signalnetzwerke in einer Leberzelle, die von den Medikamenten gestört werden, sind hoch komplex und können nur durch einen systembiologischen Ansatz, der experimentelle Biologie und mathematische Theorie kombiniert, verstanden werden.

Prof. Dr. Jens Timmer und Prof. Dr. Ursula Klingmüller bringen Mathematik und Biologie zusammen. © Prof. Dr. Jens Timmer

Als Timmer und Klingmüller mit ihrer Kollaboration im Jahr 1999 begannen, hatten sie die sogenannte Jak/STAT-Signalkaskade im Blick, ein System aus drei miteinander verschalteten Molekülen an und unter der Membran einer Blutvorläuferzelle. Dieses molekulare Signalnetzwerk spricht auf das Hormon Erythropoietin (Epo) an, das von der Niere gebildet wird und Blutvorläuferzellen dazu anregt, sich zu roten Blutkörperchen zu entwickeln. Im Verlauf der gemeinsamen Arbeit gelang es dem Theoretiker Timmer mit Hilfe der Daten aus dem Klingmüller-Labor (damals noch am Max-Planck-Institut für Immunbiologie in Freiburg), ein mathematisches Modell zu entwickeln, das die zeitlichen Verläufe der einzelnen Reaktionen besser beschreibt als die Modellvorstellungen der Biologen zu der damaligen Zeit.

„Seit diesen Anfängen wurden die von uns untersuchten Signalsysteme immer komplizierter“, sagt Klingmüller. „Dabei überlappen sich unsere Kompetenzen heute teilweise. In unserem Labor versuchen wir zum Beispiel die Schlüsse aus unseren systembiologischen Experimenten schon teilweise in die theoretische Sprache zu übersetzen.“ Und einer von Timmers Doktoranden gewinnt derzeit erste Erfahrungen mit den systembiologischen Methoden der Proteomics und Genomics im Klingmüller-Labor.

Ein ganzheitliches Modell?

Das Jak/STAT-System ist das einfachste seiner Art. Üblicherweise sind in Signalnetzwerken Dutzende von Molekülen beteiligt. Wegen zahlreicher Feedbackschleifen handelt es sich um komplexe dynamische Gebilde, die nur in spiraligen Kreisbewegungen aus Theoriebildung und experimenteller Überprüfung verstanden werden können. „Die Signalprozesse in einer Leberzelle sind modular organisiert. Es gibt Bauteile - wie zum Beispiel die Jak/STAT-Kaskade -, die auf einer zweiten Stufe dann miteinander verschaltet sind“, sagt Timmer. „Wir hoffen, diese Verhältnisse schrittweise auch in der Theorie irgendwann als ein zusammengesetztes Modell abbilden zu können.“ Für ein gutes Modell seien allerdings, so Timmer, gute experimentelle Daten die Basis, weshalb die Zusammenarbeit mit Klingmüller so fruchtbar sei.

Viel Arbeit liegt vor dem Konsortium, und das Verständnis der einzelnen Leberzelle könnte am Ende nicht einmal ausreichen. „Wir glauben, dass die schädliche Wirkung von einigen Medikamenten zusätzlich auch mit einer Überreaktion des angeborenen und des erworbenen Immunsystems zu tun hat“, sagt Klingmüller. „Man muss also zusätzlich verstehen, welche Botenstoffe des Immunsystems da eine Rolle spielen und welche individuellen Dispositionen von Patienten in einem Medikamententest berücksichtigt werden müssten.“ Die breit angelegte Kooperation mit der Industrie ist für die Grundlagenforscher von enormem Vorteil: Sie können Substanzen aus den Kandidatendatenbanken der Unternehmen testen, die normalerweise streng geheim gehalten werden. Außerdem sind die technischen Möglichkeiten in den Laboren großer Firmen kaum zu vergleichen mit denen an einer Universität. Und schließlich verfügen die Pharmaunternehmen über pharmakokinetische Modelle für ihre Substanzen, die beschreiben, in welchen Mengen diese zum Beispiel in welches Organ aufgenommen werden. Am Ende könnte also ein ganzkörperliches Verständnis der Wirkung von Medikamenten stehen. Komplexe Problemstellungen löst man eben am besten gemeinsam.

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