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Gesicherte Signalweiterleitung dank Cornichon-Proteinen

Wenn wir denken, beherrschen zahllose elektrische Impulse unser Gehirn. Der klassische Weg der Informationsverarbeitung erfolgt über synaptische Verbindungen, denn die Signale müssen von einer Zelle zur anderen gelangen. Die Grundlage der schnellen synaptischen Kommunikation im Gehirn sind Rezeptoren der Nervenzellen, die fähig sind, Neurotransmitter zu binden. Wichtig sind dabei die AMPA-Rezeptoren, die in der Membran von Nervenzellen an den Synapsen sitzen und den Transmitter Glutamat binden. Nun ist es Prof. Dr. Bernd Fakler und Dr. Sami Boudkkazi am Institut für Physiologie der Universität Freiburg gelungen, die Funktion eines Proteinbausteins des AMPA-Rezeptors aufzuklären, der die Weitergabe von Signalen von einer auf die nächste Zelle zuverlässig garantiert.

Man geht von etwa 1011 (hundert Milliarden) Nervenzellen aus, die sich in unserem Gehirn organisieren. Jede von ihnen steht mit etwa bis zu 10.000 Synapsen in Verbindung und leistet ihren Beitrag zur Informationsverarbeitung, wie sie täglich in unserem Kopf stattfindet. Dabei gibt es rund 80 Prozent exzitatorische (erregende) und 20 Prozent inhibitorische (hemmende) Synapsen, die alle nach dem gleichen Schema arbeiten.

Das präsynaptische Aktionspotenzial bewirkt über den Ca++-Einstrom und die nachfolgende Freisetzung des Transmitters Glutamat die Öffnung der AMPA-Rezeptoren, was zu einem postsynaptischen Natriumeinstrom führt. © Prof. Dr. Bernd Fakler, Universität Freiburg
Eine elektrische Erregung in Form eines Aktionspotenzials erreicht die Präsynapse eines Neurons und soll in der nachgeschalteten Zelle wieder eine Erregung auslösen. „Elektrische Signale müssen von einer Zelle auf die andere gelangen, obwohl dazwischen nichts ist, das elektrisch leitet“, erklärt Prof. Dr. Bernd Fakler vom Institut für Physiologie der Universität Freiburg. Diesen synaptischen Spalt zu überbrücken, ist Aufgabe der Neurotransmitter, die in der präsynaptischen Zelle in Vesikeln zur Verfügung stehen. Sobald die Vesikel mit der Zellmembran verschmelzen, gelangt entweder erregendes Glutamat oder hemmendes GABA/Glycin in die Lücke zwischen zwei Nervenzellen. Der AMPA-Rezeptor ist auf der postsynaptischen Zellmembran lokalisiert und wird durch Glutamat aktiviert. Bindet Glutamat, öffnet sich die Pore des AMPA-Ionenkanals und Kationen wie Natrium und Kalzium strömen in die Zelle ein und lösen eine Depolarisation bzw. ein erregendes Potenzial (EPSP, exzitatorisches postsynaptisches Potenzial) aus. „Die AMPA-Rezeptoren sind die Schlüsselspieler des zentralen Nervensystems in der erregenden synaptischen Übertragung“, weiß Fakler.

Aufklärung des AMPA-Rezeptors

Die Eingangsregionen für Signale in einer Nervenzelle sind die Dendriten des Zellkörpers - Fortsätze, die sich verzweigen wie die Äste eines Bäumchens. Am Übergang zum Axon sammeln sich alle eingehenden Signale aus diversen Neuronen. Hier fällt die Entscheidung, ob ein Aktionspotenzial eingeleitet wird. Entweder laufen viele sich addierende Signale in einem bestimmten Zeitraum ein oder ein Signal ist sehr hochamplitudig oder lang anhaltend. „Der exzitatorische Strom sowohl in Amplitude als auch in der zeitlichen Dauer bestimmt das Weitergabeverhalten ans nächste Neuron“, sagt der molekulare Neurobiologe. Interessant ist, dass der AMPA-Rezeptor die Übertragung überhaupt erst möglich macht, indem er nach der Glutamat-Bindung seine Pore öffnet und nach Kationen-Einstrom eine Depolarisation gewährleistet. Synapsen ohne AMPA-Rezeptor sind stille Synapsen, die nicht erregend übertragen, Synapsen mit vielen AMPA-Rezeptoren übertragen gut.

Man kann sich vorstellen, dass eine Synapse, die immer wieder im Sinne der Signalübertragung benutzt wird, dazu beiträgt, Gedächtnisinhalte zu verfestigen. „Wenn eine Synapse gelernt hat, dann baut sie verstärkt AMPA-Rezeptoren in die Membran ein und sorgt für eine zuverlässige Signalübertragung“, erläutert Fakler das Geschehen, „das ist dynamisch und kann theoretisch auch wieder vergehen.“ Proteine leben ein paar Wochen und müssen immer wieder neu synthetisiert werden. „Das heißt, eine Synapse, die lebenslang einen Gedächtnisinhalt abgespeichert hat, muss genauso lange die Anzahl ihrer AMPA-Rezeptoren hochhalten“, meint Fakler. „So einfach ist Gedächtnis - nach heutiger Vorstellung“, fügt er hinzu.

Zu sehen ist eine Kristallstruktur-Darstellung des AMPA-Rezeptors sowie der Ionenstrom durch ihn, der zum Aktionspotenzial führt.
Links: Ohne ihn ist Lernen schwer: Der AMPA-Rezeptor als Kristallstruktur mit Bindestelle für Glutamat, wie er in der Membran (gelb) sitzt. Rechts: Ionenstrom durch AMPA-Rezeptoren nach Glutamat-Aktivierung. Abnahme des Stroms nach Schließen der Pore, wenn der Transmitter wegfällt (Deaktivierung). © Prof. Dr. Bernd Fakler, Universität Freiburg

Der Effekt verlängerter Öffnungszeiten

AMPA-Rezeptoren sind Proteinkomplexe, die aus einem Pool von bis zu 35 Proteinen bestehen. Alle Komplexe beinhalten vier GluA-Proteine, die die Pore bilden, und vier Helfer-Proteine aus zwei Proteinfamilien: den „TARPs“ (transmembrane AMPA-regulating proteins) und den „Cornichons“. Das Team um Fakler hat kürzlich aufgeklärt, welche Funktion die Cornichon-Proteine für den AMPA-Rezeptor und das betroffene Neuron haben. In der Regel geht der Rezeptor nach einer kurzen Zeit wieder zu, nachdem er durch die Bindung von Glutamat geöffnet wurde. Zwei Szenarien bestimmen dabei das Geschehen: Die recht schnelle Deaktivierung, die stattfindet, wenn der Transmitter wegfällt und den Rezeptor nicht mehr aktiviert. Die etwas langsamere Desensitisierung, eine Art Inaktivierung, findet auch in Anwesenheit von Glutamat statt. In beiden Fällen aber schließt der AMPA-Rezeptor seine Pore, der Strom der Ionen versiegt.

Die entscheidende Wirkung des Cornichons besteht nun darin, dass es das Schaltverhalten des Rezeptors und seiner Pore beeinflusst. Es stabilisiert den offenen Zustand und verlangsamt dadurch sowohl das Deaktivieren als auch das Desensitisieren. Verfügt der Rezeptor über Cornichon als Untereinheit, bleibt der Kanal bis zu zehnmal länger offen als ohne sie. Die Konsequenz liegt auf der Hand: „Mit Cornichon wird recht lange depolarisiert“, erklärt Fakler, „und damit ist das zeitliche Fenster, in dem die Summierung der Signale stattfinden kann, größer, und mit der Amplitude steigt auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein elektrisches Signal weitergegeben wird.“

Synapsen ändern ihre Bestimmung

Patch-Clamp-Experiment an einer Mooszelle des Hippocampus: Die obere Messelektrode (Patch-Pipette) löst ein Aktionspotenzial (oberes Signal) in der präsynaptischen Endigung (violett) aus, während die untere Elektrode den Ionenstrom (unteres Signal) durch die AMPA-Rezeptoren misst. © Prof. Dr. Bernd Fakler, Universität Freiburg

Einige Hirnregionen wie der Hippocampus, der für die Gedächtnisbildung eine entscheidende Rolle spielt, sind reich an Cornichon-Proteinen, andere nicht. Im Hippocampus existieren sehr unterschiedliche Nervenzelltypen: So finden sich beispielweise in Moos- und Pyramidenzellen viele Cornichon-haltige AMPA-Rezeptoren, während man in den Rezeptoren von Interneuronen wenige bis keine Cornichons entdeckt. Dass die Signalübertragung dieser Zelltypen grundlegend verschieden ist, hatte man schon 1992 zeigen können, wusste jedoch die Ursache dafür nicht. Um zu beweisen, dass die Cornichon-Proteine dafür verantwortlich sind und tatsächlich für eine zuverlässige Informationsweitergabe sorgen, führten Fakler und seine Kollegen Experimente an einzelnen Synapsen dieser beiden Zelltypen durch.

Sie brachten die Cornichon-Proteine per virusvermittelter Expression in Interneurone ein und entfernten sie aus Moos- und Pyramidenzellen. Damit kehrten sie die Neurone in ihrem Schaltverhalten komplett um und erzielten so ein lang andauerndes postsynaptisches Potenzial in Interneuronen, während sie in den anderen beiden Zelltypen eine Verkürzung der Erregungszeit beobachten konnten.

Der Grundlagenforscher Fakler möchte besser verstehen, wie Lernvorgänge im Gehirn funktionieren. Es wäre denkbar, dass man die biophysikalischen Eigenschaften der Synapsen verändern und damit die Hirnleistung sowie Lernen und Gedächtnis beeinflussen kann. Allerdings betont der Wissenschaftler, dass dafür ein größeres Verständnis der komplizierten Schaltkreise im Hirn nötig sei. „Das ist nicht trivial“, bemerkt er, "wir haben das Gehirn sicher erst in Ansätzen verstanden."

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