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Gudula Schmidt: E.coli und das steife Zellskelett

Viele Bakterientoxine zerstören die Form und Funktion ihrer Wirtszellen – manche bauen das Zellskelett ab, andere unterbinden eher dessen Elastizität. Wie die Substanz CNF-1 von E. coli ihre Wirkung entfaltet, untersuchen Prof. Dr. Gudula Schmidt und ihr Team von der Universität Freiburg. Sie kennen bereits den molekularen Mechanismus, den der Giftstoff auslöst.

Prof. Dr. Gudula Schmidt © privat

Das Bakterium Escherichia coli hat viele Gesichter. Die Stämme, die Wissenschaftler für ihre Experimente benutzen, sind für den Menschen größtenteils unbedenklich. Ebenso diejenigen, die die Mikroflora des menschlichen Darms bewohnen. Einige andere jedoch können Darm- oder Harnwegsinfektionen auslösen. Verantwortlich hierfür ist unter anderem das Toxin Cytotoxic Necrotizing Factor 1 (CNF-1), das diese Stämme produzieren. Dieses Protein greift zum Beispiel sogenannte Epithelzellen an, die den Abschluss von Geweben bilden. Es wirkt aber auch auf Immunzellen. Sichtbare Auswirkungen einer Vergiftung sind daher zum Beispiel absterbende Hautpartien oder Störungen des Immunsystems. „Wie wirkt das Toxin auf der molekularen Ebene? Und kann man seine Aktivität ausschalten lernen?“ Mit diesen Fragen beschäftigt sich zurzeit Prof. Dr. Gudula Schmidt von der Abteilung I des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Freiburg. In den letzten Jahren hat sie Erkenntnisse gesammelt, die inzwischen ein gutes Bild der Vorgänge liefern.

Sich verlängernde Stangen

Der Schlüssel zu allem ist das Skelett der Zielzellen. „Es handelt sich dabei um ein Gerüst aus Proteinstangen im Zellinneren, das ständig umgebaut werden kann“, erklärt die 1967 in Bochum geborene Schmidt. Es gibt der Zelle zum einen Stabilität. Zum anderen ermöglicht es aber auch die Veränderung der Form sowie die selbstständige Fortbewegung, was etwa für die Makrophagen des Immunsystems wichtig ist, die auf der Suche nach Eindringlingen durch die Organgewebe patrouillieren. Die Stangen, aus denen das Zellskelett aufgebaut ist, bestehen ihrerseits aus zahlreichen Monomeren des Proteins Aktin. Die einzelnen Bausteine lagern sich aneinander an oder dissoziieren wieder, sodass das Skelett wächst oder schrumpft und damit je nach Anforderung elastisch bleibt. Den Vorgang der Dissoziation vermitteln letzten Endes Proteine aus der Familie der Rho-GTPasen. Verschiedene Vertreter dieser Gruppe sitzen sowohl an der Zellmembran wie auch im Zellinneren und reagieren auf Signale von außen. Erschnuppert zum Beispiel ein Makrophage die molekulare Fährte eines Eindringlings, dann lösen die Rho-GTPasen Signalkaskaden im Inneren der Zelle aus, die wiederum Umbauarbeiten im Aktingerüst in Gang bringen. Die Immunzelle kriecht auf das Ziel los.

„Der Angriffspunkt von CNF-1 ist eine ganz spezielle Rho-GTPase, die das Aktingerüst verlängert“, sagt Schmidt. Vor rund dreizehn Jahren hat die in Bochum studierte Biologin während ihrer Postdoc-Zeit im Freiburger Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie den Mechanismus aufgeklärt. Damit hatte sie – gleichzeitig mit einer Konkurrenzgruppe - als erste verstanden, wie ein Bakterientoxin funktioniert, das das Zellskelett wachsen und nicht schrumpfen lässt wie zahlreiche andere bakterielle Giftmoleküle. Dabei hatte sie von Null angefangen, denn es war anfangs lediglich klar, dass das Toxin das Skelett irgendwie beeinflusst. „Es war allerdings auch ein bisschen Glück dabei“, sagt Schmidt. „Ich hatte mich während meiner Doktorarbeit am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund mit sogenannten Ras-GTPasen beschäftigt, die in Tumorzellen auf Grund von spezifischen Mutationen permanent aktiviert sind und für einige typische Eigenschaften der Tumorzellen verantwortlich sind. Ich stellte fest, dass CNF-1 eine ganz ähnliche Wirkung auf die Rho-GTPase hat wie die Mutationen im Falle von Ras. Es sind sogar identische Aminosäuren betroffen.“

Spannende Detektivarbeit

Was genau passiert mit einer Zelle während einer Vergiftung? Es stellte sich heraus, dass CNF-1 von einem noch unbekannten Rezeptor an der Oberfläche der Wirtszelle gebunden und in Membranbläschen ins Zellinnere abgeschnürt wird. Das saure Milieu in diesen Bläschen führt dazu, dass sich das Protein entfaltet. Es bildet nun selbstständig eine Pore in der Membran und injiziert sich ins Zellinnere. Begegnet es einem Rho-GTPase-Molekül, dann bindet es an ganz bestimmte Aminosäuren und kann nun seine Wirkung entfalten. Diese besteht darin, dass es eine spezifische Reaktion im Inneren der Rho-GTPase verhindert. Das Rho-Protein trägt nämlich in seiner aktivierten Form das energiereiche Molekül GTP gebunden. Erst, wenn es dieses Molekül spaltet, ist der molekulare Schalter auf „Aus“ gestellt. Den Spaltvorgang blockiert CNF-1 – es hält Rho also in einem dauerhaft aktivierten Zustand. Deshalb werden auch ständig neue Bausteine an das Zellskelett angehängt und die Stangen im Inneren der Zelle bleiben steif.

Zu sehen sind zwei Bilder. Im linken gegen einen schwarzen Hintergrund eine graue mehreckige Zelle mit kaum sichtbaren grauen Fäden im Inneren. Im zweiten eine graue Zelle mit sehr stark ausgebildeten grauen Fäden im Inneren.
Färbung des Aktin-Zytoskeletts von unbehandelten Kontrollzellen (links) und von Zellen, die mit dem Bakterientoxin CNF inkubiert wurden (rechts). © Prof. Dr. Gudula Schmidt

Im Mikroskop flacht sich eine vergiftete Zelle ab und wird platt wie ein zerstochener Fußball. Betroffene Zellen teilen sich nicht mehr, denn auch der Teilungsvorgang wird normalerweise durch das Aktingerüst vermittelt. Dafür teilen sich aber immer noch ihre Zellkerne, weshalb sich eine Vielzahl von Chromosomensätzen anreichert. „Ein Königreich mit vielen Königen geht aber irgendwann zugrunde“, sagt Schmidt. Nach einigen Tagen sterben die Zellen. In Zukunft möchten Schmidt und ihre Mitarbeiter zum Beispiel den Rezeptor auf den Zielzellen von CNF-1 finden, der die Endozytose des Gifts vermittelt. Außerdem interessiert es sie, welche Wirkungen andere CNF-Formen haben, denn CNF-1 ist nicht das einzige Toxin seiner Art. In einem gerade eingereichten Projekt will die Forscherin mit zahlreichen anderen Forschungsgruppen aus Freiburg auch untersuchen, ob und wie man mit Hilfe von Bakteriengiften die Migration von Tumoren blockieren kann. „Die Funktionsmechanismen von Bakterientoxinen aufzuklären, ist für mich wie Detektivarbeit“, sagt Schmidt. „Schritt für Schritt sammelt man Hinweise und kommt dem Rätsel immer näher.“ Aus diesem Grund blieb die Biologin Schmidt nach ihrer Postdoc-Zeit auch weiterhin an dem Freiburger Toxikologie-Institut und hat heute eine außerplanmäßige Professur inne.

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