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Haut kann die Translationslücke schließen

Lange schon beschäftigt sich die Ulmer Dermatologin Karin Scharffetter-Kochanek mit der Alterung der Haut. Der organspezifische Blick hat ihr Verständnis von Alterung nicht etwa in eine deterministische oder mechanistische Richtung verengt. Das Gegenteil ist der Fall. Die Chefin der Ulmer Uniklinik für Dermatologie und Allergologie begegnet dem Phänomen der Alterung mit einem offenen, weiten Ansatz, der die Alterung einzelner Organe in einen systemischen, organübergreifenden Zusammenhang zu stellen versucht.

Atrophiertes Gehirn eines Alzheimer-Patienten © Neurologische Klinik Ulm
Eine von der DFG geförderte klinische Forschergruppe, deren Sprecherin Scharffetter-Kochanek ist, will aus den molekularen und zellulären Wirkmechanismen der Alterung vorsorgende und therapeutische Maßnahmen entwickeln. Das Besondere daran ist, dass sich die Gruppe aus höchst unterschiedlicher Perspektive dem Problem nähert: vom einzelnen Organ (Haut) über das Immunsystem bis hin zum zentralen Nervensystem (ZNS).

Die Hoffnung: Infektions- und Autoimmunerkrankungen, neuronale Degeneration des ZNS, gestörte Wundheilung, Osteoporose, Arthrose und Arteriosklerose lassen sich als Phänomene des Alterns erklären, verstehen und - in einem zweiten Schritt - behandeln. Dahinter steckt der Wunsch, den die Ulmer mit vielen anderen Forschergruppen teilen: gesund alt werden.

Erkenntnisfortschritt verlangt wendige Forscher

Prof. Karin Scharffetter-Kochanek © UK Ulm
Wissenschaftler, die sich mit der Alterung befassen, müssen wie Scharffetter-Kochanek neugierig, wendig und flexibel sein. Denn der Erkenntnisfortschritt hat inzwischen manche Hypothese über den Haufen geworfen. Wie die Annahme, dass Gene, wenn sie angeschaltet sind, die Alterung unausweichlich in Gang setzen.

Inzwischen sind Signalwege entdeckt worden, die die Alterung sogar verhindern. Der Fachjargon nennt sie Anti-aging-Pathways. Sie sind evolutionär konserviert und es gibt sie höchstwahrscheinlich auch beim Menschen; bei Mäusen ist der Nachweis bereits geglückt. In einem EU-Projekt namens Proteomage spürt Scharffetter-Kochanek seit 2006 diesen Gerontogenen und deren Genprodukten mit der Ulmer Arbeitsgruppe und europäischen Kollegen nach.

Erst im vergangenen halben Jahr ist der Dermatologin klar geworden, dass es ein weiteres, bislang wenig beackertes Forschungsfeld zu bestellen gilt. Auch in der Haut, das haben Versuche gezeigt, stecken pluripotente Stammzellen, die für die Erneuerung von Gewebe und/oder für die Organentwicklung von Bedeutung sind.

Vieles spricht für die Freie-Radikal-Theorie

Eine maßgebliche Rolle für das Altern spielt nach Scharffetter-Kochaneks Überzeugung die „Freie-Radikal-Theorie“ und der daraus resultierende Schaden im Erbgut von Mitochondrien und Zellkern. Noch ist das Zusammenspiel nicht vollends geklärt: zieht der Schaden die Bildung freier Radikale in der Zelle nach sich, worauf die Zelle mit Wachstumsarrest oder Apotose (Zellsuizid) reagiert, oder muss die Kette molekularer Ereignisse in umgekehrter Reihenfolge gelesen werden.

„Private“ Alterung muss besser verstanden werden

Solche Zusammenhänge herauszuarbeiten, gestaltet sich überaus schwierig. Denn, erklärt Scharffetter-Kochanek, für Gewebe gibt es „private“ Alterungswege, und es gibt „allgemeine“, systemische Alterungswege, die anders als die organspezifischen relativ gut verstanden sind.

Zwar ist das Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, die der Alterung zugrunde liegen, beträchtlich gewachsen. Doch das Wissen lässt sich schwer anwenden, weil eine große Lücke klafft zwischen den Labordaten und lebendigen Organismen, zumal zu hoch entwickelten Säugern wie Mäusen oder Menschen.

Kein Lückenbüßer, sondern Lückenfüller

Das Schema zeigt junge Haut (links) zwei Formen der Hautalterung (Mitte und rechts). Unter dem Schema ist eine Legende mit den einzelnen Komponenten des Schemas zu sehen.
Vereinfachtes Schema der Unterschiede zwischen junger, intrinsisch und lichtgealterter Haut. In der jungen Haut sind Zellen der Haut und extrazellulären Matrix gleichmäßig aufgebaut und verteilt. In intrinsisch gealterter Haut stören Gewebeschwund und beschädigte Moleküle der extrazellulären Matrix das Gleichgewicht. Bei lichtgealterter Haut ist das Gewebe vergrößert, die Hautdicke beträchtlich angewachsen, Hautzellen sind untypisch verteilt, die Bestandteile der extrazellulären Matrix sind in Funktion und Struktur beeinträchtigt. © Uniklinikum Ulm / Scharffetter-Kochanek
Untersuchungen zur Alterung der Haut bieten nach Scharffetter-Kochaneks Überzeugung viele Vorteile: Das Grenzorgan ist besser zugänglich und lässt sich durch nichtinvasive Techniken analysieren. Zudem verdichten sich die Hinweise, dass Wirkmechanismen der Hautalterung auch für andere bindegewebsreiche Organe wie Knochen, Gelenke und das kardiovaskuläre System von Bedeutung sind.

Die Haut ist also das ideale Organ, an dem sich Unterschiede intrinsischer und extrinsischer Alterung modellhaft studieren lassen. Immanente Hautalterung zeigt sich in erster Linie durch den teilweise umkehrbaren Abbau von Bindegewebe. Extrinsische, also von außen induzierte Hautalterung wird hauptsächlich durch UV-Strahlung (künstlicher wie natürlicher) und Schadstoffe wie Tabakrauch oder verschmutzte Luft verursacht.

Morphologische Überlappungen

Während intrinsisch gealterte Haut morphologisch wenig auffällig ist, zeigt UV-bestrahlte Haut deutliche Veränderungen: Falten, tiefe Furchen, Gewebeschwund, Veränderung des Pigmentnetzes mit unregelmäßiger Pigmentierung bis hin zu Vorstufen des weißen Hautkrebses (spinozelluläre Karzinome), die besonders in exponierten Hautpartien wie Gesicht, Handrücken, Stirn auftreten und als aktinische Keratosen bezeichnet werden.

Zudem treten andere maligne Hauttumoren in der extrinsisch gealterten Haut auf wie das Basaliom und der schwarze Hautkrebs. Abgesehen von der erhöhten Inzidenz bösartiger Hauttumoren in der extrinsisch gealterten Haut, schränkt Scharffetter-Kochanek ein, überlappen sich die morphologischen Veränderungen von intrinsisch und extrinsisch gealterter Haut.

Geschwächte Barriere und Selbstregulierung

Junge Hautfibroblasten in Zellkultur. (Foto: Scharffetter-Kochanek) © Scharffetter-Kochanek
Ob extrinsisch oder intrinsisch gealtert – die Haut verliert an Leistungsfähigkeit als Barriere- und homöostatisches Organ: So funktionieren beispielsweise die DNA-Reparatur wie die Immunantwort nur mehr eingeschränkt, und die verringerte Anzahl der Melanozyten (Pigmentzellen der Haut, die vor UV-Strahlung schützen) vergrößert das Risiko von DNA-Schäden in der Epidermis, was bei Älteren letzten Endes das Hautkrebsrisiko stark ansteigen lässt.

Das „Gerontoorgan“ Haut eignet sich auch wegen seines komplexen Aufbaus und der vielen unterschiedlichen, daran beteiligten Zellen als Modell zur Untersuchung von Alterungsvorgängen.
Eine zentrale Rolle in der hochkomplexen Struktur der Haut spielt das Bindegewebe der Lederhaut (Dermis), deren Homöostase von den dort ansässigen Fibroblasten reguliert wird, die wiederum auch andere Zellen der Haut, die Keratinozyten der Epidermis und Melanozyten beeinflussen.

Gehen Zellen in Rente, wird abgeräumt und beendet

Alte Fibroblasten mit Zellvergrößerung in Zellkultur. © Scharffetter-Kochanek
In Zellkultur, sagt Karin Scharffetter-Kochanek, entwickeln Fibroblasten typische morphologische und funktionelle Alterungsmerkmale. Zum Beispiel vermehrten proteolytischen Abbau und eine zunehmende Teilungsunfähigkeit mit Abnahme des regenerativen Potenzials. Auch im lebenden Organismus hält Scharffetter-Kochanek dies für sehr wahrscheinlich.

Wie so viele Alterungs-Forscher hält auch die Ulmer Dermatologin nicht eine, sondern das Zusammenspiel mehrerer Theorien für maßgeblich. Dazu zählt sie auch die genetische, wonach so genannte Gerontogene den Alterungsprozess auf zellulärer, Organ- und Organismus-Ebene beeinflussen. Dazu gerechnet werden Gene, die an der Stress-Antwort beteiligt sind, die eine Rolle beim Energieverbrauch spielen, und Gene, die als molekulare Uhren fungieren und an Zellteilung und Organentwicklung beteiligt sind.

Bedeutung der Freie-Radikal-Theorie für Bindegewebe

Oberschenkelknochen mit altersgerechter Knochendichte. (Foto: UK Ulm)
Zu den Gerontogenen werden auch antioxidative Enzyme wie die Superoxiddismutase und die Katalase gezählt. In einem aktuellen Projekt untersucht die Ulmer Dermatologin, inwieweit das Enzym Mangansuoperoxiddismutase (SOD2) - sozusagen die erste antioxidative Abwehrlinie gegen hochreaktive Sauerstoffspezies - ursächlich in die Gewebe- und organismische Alterung verwickelt ist.

Das zellschützende Enzym kommt hauptsächlich in Mitochondrien vor und wirkt, wenn es überaktiviert wird, im postmitotischen Alterungsmodell Fadenwurm lebensverlängernd. Ungeklärt ist Scharffetter-Kochanek zufolge , ob die Funktion dieses Enzyms evolutionär konserviert ist, und ob das Enzym auch die Alterung höherer Organismen beeinflusst oder kontrolliert.

Genau das zu untersuchen war bislang nicht möglich, weil Mäuse ohne dieses schützende Enzym schon vor der Geburt starben. Um dessen Bedeutung für die Alterung erstmalig in höheren Organismen in der Haut in vivo im Detail analysieren zu können, hat Scharffetter-Kochaneks Arbeitsgruppe Mäuse generiert, in denen das antioxidative Enzym in beiden histogenetischen Bereichen der Haut gezielt ausgeschaltet ist.

Was Bindegewebe mit Osteoporose zu tun haben könnte

Alter, osteoporotischer Oberschenkelknochen. (F: Scharffetter-Kochanek)
In diesen Mausmodellen lässt sich nach Scharffetter-Kochaneks Worten erstmals im Lebewesen an einem höheren Organismus studieren, was es für die Alterung bedeutet, wenn dieses antioxidative Enzym ausfällt. Der Phänotyp einer solchen Knockout-Maus zeigt eine atrophe Haut, schwere Osteoporose, weist einen „Buckel“ auf und erkrankte Muskeln. Die Ulmerin schlussfolgert daraus, dass das Bindegewebe der Haut einschließlich der Fibroblasten und der vielen Strukturproteine der extrazellulären Matrix für Knochen und andere bindegewebsreiche Organe wie die Haut und das Gefäßsystem eine generelle Bedeutung hat.

Dass hochreaktive Sauerstoffspezies eine Rolle bei der zellulären (der intrinsischen wie extrinsischen) Alterung spielen - diese Theorie wurde in verschiedenen Modellen der Zellbiologie, natürlich vorkommenden genetischen Veränderungen und transgenen Lebewesen entwickelt. Zahlreiche Beobachtungen stützen diese Alterungstheorie, wonach die zerstörerische Wirkung freier Sauerstoffradikale für altersbedingte Störungen in Zellen und Geweben verantwortlich ist.

Oxidativer Stoffwechsel lässt schneller altern

Die Hypothese, dass der oxidative Stoffwechsel die Alterung beschleunigt, versucht Scharffetter-Kochanek - wie übrigens auch die anderen Mitglieder der klinischen Forschergruppe - in einem zweiten Projekt zu erhärten. Dabei stützt sie sich auf ihre Arbeiten zum Einfluss der UV-Strahlung auf die Hautalterung. Durch UV-Bestrahlung ist es möglich, in der intrinsisch gealterten Haut den Anteil der zellschädigenden Beiprodukte der Zellatmung beträchtlich zu erhöhen.

Diese Wirkung hat die Ulmer Dermatologin an einem bis dato unbekannten, kürzlich identifizierten Gen untersucht, das eine Rolle bei der langfristig erhöhten Konzentration freier Sauerstoffradikale spielt. Dazu ließ sie Fibroblasten frühzeitig altern, indem sie diese sowohl für UV-Bestrahlung sensibler machte und sie gleichzeitig mit langwelligem UVA-Licht, das tiefer in das Bindegewebe eindringt, bestrahlte. Über die Ergebnisse ihrer Untersuchung will Scharffetter-Kochanek nach deren Veröffentlichung berichten. 

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