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Heike Brötz-Oesterhelt sucht in Bakterien nach neuen Antibiotika

Mikrobielle Stoffwechselprodukte können im Kampf gegen gefährliche, auch multiresistente Krankheitserreger eingesetzt werden. Seit Sommer 2014 erforscht die Mikrobiologin Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt an der Universität Tübingen die Wirkmechanismen bakterieller Substanzen, um den Weg zu neuen Antibiotika zu ebnen. Interessante Kandidaten sind bereits in Arbeit.

Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt wechselte 2014 von der Universität Düsseldorf an die Universität Tübingen. © Hanne Horn

Die Grundidee ist einleuchtend: Wenn mehrere Bakterienarten um die Vorherrschaft in einem Lebensraum ringen, hat diejenige mit der besseren Verteidigungsstrategie die Nase vorn. Und Substanzen aus solchen mikrobiellen Verteidigungsarsenalen lassen sich womöglich gezielt für den Kampf gegen Bakterien einsetzen, die Mensch und Tier befallen. Seit den 90er-Jahren ist Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt solchen Naturstoffen auf der Spur. Erste Erfolge hatte sie damit bereits während ihrer Promotion an der Universität Bonn. Brötz-Oesterhelt erhielt 1998 gleich zwei Promotionspreise (Universität Bonn und VAAM, Vereinigung für Allgemeine und Angewandte Mikrobiologie) für ihre Arbeit zur Aufklärung des Wirkmechanismus von Mersacidin. Dieses Peptid-Antibiotikum ist ein natürliches Stoffwechselprodukt bestimmter Bacillus-Arten und wirkt speziell gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), bei denen es die Zellwandbiosynthese hemmt.

Eine ganz neue Substanzklasse entdeckte Brötz-Oesterhelt dann während ihrer Zeit in der Industrie. Nach ihrer Promotion ging sie zu Bayer HealthCare, um bakterielle Zielmoleküle für die Antibiotika-Therapie zu erforschen. „Dabei habe ich zwangsläufig einen wesentlich breiteren Blick entwickelt und zum Beispiel nicht nur eine, sondern eine ganze Reihe von Spezies untersucht“, sagt Brötz-Oesterhelt. Der Erfolg blieb nicht aus: Brötz-Oesterhelt und ihr Team entdeckten die Acyldepsipeptide, kurz ADEPs, die von einem im Boden lebenden Streptomyceten hergestellt werden.

Krankheitserreger begehen Selbstmord – dank ADEPs

Im Zusammenspiel mit Enzymen, den Clp-ATPasen (gelb), baut ClpP (blau) in der Bakterienzelle reguliert Proteine (Pfeilstrukturen) ab. ADEPs (rot) verhindern die Bindung der ATPasen an ClpP und aktivieren es gleichzeitig. Unkontrolliert werden nun auch überlebenswichtige Proteine abgebaut © Imran Malik/Heike Brötz-Oesterhelt, Uni Tübingen
Der Wirkmechanismus ist äußerst raffiniert, ADEPs können Bakterien quasi in den Selbstmord treiben. Eine Protease namens ClpP gehört natürlicherweise zur Recycling-Maschinerie der Bakterienzelle, mit der defekte Proteine in ihre Bestandteile zerlegt und der Wiederverwertung zugeführt werden. Kommen ADEPs ins Spiel, wechselwirken sie mit diesem fein regulierten Mechanismus, so dass nicht nur defekte, sondern auch intakte, überlebenswichtige Proteine abgebaut werden. Da diese Proteine auch für die Zellteilung benötigt werden, können sich die Bakterien dann nicht mehr vermehren. Das macht die ADEPs zu hoch interessanten Kandidaten für die Entwicklung neuer antibiotischer Wirkstoffe. Nachdem sich Bayer 2004 jedoch aus der Antibiotika-Forschung zurückzog, rückte die weitere Erforschung von ADEPs für Brötz-Oesterhelt zunächst etwas aus dem Fokus, denn die Forscherin wagte mit einer Gruppe von Kollegen das Abenteuer Unternehmensgründung. Das 20-köpfige Gründerteam baute in Wuppertal die AiCuris GmbH & Co. KG auf, bei der Brötz-Oesterhelt die Leitung der Bakteriologie übernahm. „Der Name des Unternehmens steht für ‚antiinfective cures’ und genau das war unser Ziel. Wir bauten eine antibakterielle und eine antivirale Pipeline auf. Damals haben wir unter anderem ein neues Projekt für Wirkstoffe gegen gramnegative Bakterien gestartet, das heute sehr vielversprechend aussieht und bei dem wir bald erste Daten im Menschen erwarten können. An der präklinischen Wirkstoffentwicklung habe ich dann bis 2010 mitgearbeitet“, so Brötz-Oesterhelt.

Zurück in die akademische Forschung

An ihrem Entschluss, dann wieder in die akademische Forschung zu gehen, waren die ADEPs nicht ganz unschuldig. „ADEPs waren gewissermaßen mein Schicksal. Ich wollte diese Substanzklasse grundlegend erforschen, wozu mir im industriellen Umfeld jedoch die Möglichkeiten fehlten“, sagt die Mikrobiologin. Im März 2010 nahm sie deshalb den Ruf auf eine Professur für Pharmazeutische Biologie an der Universität Düsseldorf an – habilitiert wurde sie bereits während ihrer Bayer-Zeit 2007 an der Universität Bonn. In Kooperation mit weiteren Forscherteams in Bonn und Newcastle konnte Brötz-Oesterhelt entscheidende Details zum Wirkmechanismus aufklären, mit dem ADEPs selbst multiresistente Keime abtöten*.

Seit Juli 2014 forscht und lehrt Brötz-Oesterhelt nun in Tübingen. An dem Tübinger Lehrstuhl für Mikrobielle Wirkstoffe reizte sie vor allem ein Aspekt: „Düsseldorf ist sehr gut aufgestellt, was die Strukturbiologie angeht, hier jedoch habe ich die Perspektive, in einem größeren Mikrobiologie-Verbund arbeiten zu können. Hinzu kam der Wunsch, auch wieder Lehre in der Mikrobiologie zu machen“. Offensichtlich passte in Tübingen alles zusammen, auch die Familiensituation konnte zufriedenstellend geklärt werden. Brötz-Oesterhelt ist mit einem Biophysiker verheiratet und die Universität Tübingen bot dem Paar eine „Dual Career Couples“-Lösung an. Dank der relativ flexibel handhabbaren Arbeitszeit in der Wissenschaft können sie ihre Karrieren mit der Erziehung ihrer beiden Kinder vereinen. „Das Angebot hätte nicht zehn Jahre früher kommen dürfen, ohne die heutige Offenheit für ‚Dual Career Couples’ wäre es nicht gegangen“, betont Brötz-Oesterhelt.

Röntgenkristallstruktur von ClpP: links ein ClpP Monomer, rechts das Fass-ähnliche aktive ClpP, das aus 14 Untereinheiten aufgebaut ist (in Seitenansicht und Aufsicht). Zwei ClpP Untereinheiten mit einem dazwischen gebundenen ADEP sind farblich abgesetzt. Durch die Bindung der ADEPs öffnet sich die ClpP-Pore. Nun gelangen Proteine ins Fassinnere und werden dort abgebaut. © Imran Malik/Heike Brötz-Oesterhelt, Uni Tübingen

Grundlagenforschung zum Nutzen der Bakterienbekämpfung

Auch in Tübingen bleibt sie den ADEPs natürlich treu. „Wir bleiben an ADEPs dran, so lange wir hochkarätige Fragen dazu klären können“, so die Forscherin. Eine dieser Fragen ist, warum ADEPs besser als die meisten anderen Antibiotika gegen persistierende Bakterien wirken, das heißt solche Bakterien, die im Körper Überdauerungsformen bilden. Außerdem entwickeln sich unter dem Einfluss von ADEPs relativ leicht Resistenzen und das Team will verstehen, welche Mechanismen dahinter stecken. Auch andere antibiotisch wirkende Naturstoffe hat Brötz-Oesterhelt auf ihrer Forschungsliste: zum Beispiel Negamycin, auch ein Stoffwechsel-Produkt von Streptomyces-Bakterien. „Negamycin zeigte bereits gute Wirkung im Tiermodell, aber es konnte bisher noch nicht für die Anwendung als Antibiotikum optimiert werden. Wir haben nun den Ehrgeiz, zum Verständnis dieses Proteinsynthesehemmers beizutragen. Wir untersuchen, wie Negamycin in vitro wirkt, um zum Beispiel durch Derivatisierung eine Aufnahmeverbesserung zu erreichen“, sagt Brötz-Oesterhelt.

Therapeutisch sieht Brötz-Oesterhelt die Zukunft in der Kombination von Antibiotika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Dadurch, so hoffen die Forscher, könnte die Wirkung insgesamt verbessert und die Bildung von Resistenzen zurückgedrängt werden. „Die Herausforderung liegt darin, insgesamt differenziert zu agieren. Die Antibiotika-Therapie ist auch nicht alles. Wir müssen zum Beispiel ebenso die Immunstimulation und die Vakzinierungen voran bringen, um Krankheitserreger mit mehreren Strategien zu bekämpfen“, so Brötz-Oesterhelt.

*Sass, P., M. Josten, K. Famulla, G. Schiffer, H.-G. Sahl, L. Hamoen and H. Brötz-Oesterhelt. Antibiotic acyldepsipeptides activate ClpP peptidase to degrade the cell division protein FtsZ. Proc. Natl. Acad. Sci. 108, 17474-17479 (2011)
doi: 10.1073/pnas.1110385108

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