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Herz- oder Darmvorläuferzelle? Was pluripotente Stammzellen steuert

Schon auf der Ebene eines rundlichen Zellhaufens wird im Embryo grob festgelegt, was aus einer jeden Zelle im adulten Organismus entstehen wird. Ob sich pluripotente Stammzellen zu Herz- oder zu Darmvorläufern entwickeln, bestimmt dabei ein und dasselbe Molekül: Eomesodermin. Das Team des Emmy-Noether-Nachwuchsgruppenleiters Dr. Sebastian Arnold von der Universitätsklinik Freiburg hat jetzt aufgeklärt, wie diese doppelte Wirkungsweise funktionieren kann. Das Wissen wird vermutlich dazu beitragen, die Gewinnung von Herzgewebe aus Stammzellen in der Petrischale effizienter zu machen. Aber vor allem beleuchtet es für Arnold und sein Team ein Stückchen mehr, wie sich ein lebender Embryo entwickelt.

Der Prozess der sogenannten Gastrulation beginnt beim Mausembryo etwa 6,5 Tage nach der Befruchtung. Die Gastrula ist eine Art Becher aus insgesamt drei Schichten von Zellen mit einem zentralen Hohlraum. Jede der drei Schichten ist Ursprungsgebiet von Zellen, die in späteren Stadien der Entwicklung spezialisierte Gewebe formen werden. Die innerste Schicht (das Ektoderm) wird zum Beispiel das Nervensystem und die Haut bilden, die äußerste Schicht (das Endoderm) wird sich in das Vorläufergewebe des Darms und vieler innerer Organe wie Leber, Lunge oder Milz weiterentwickeln, und die mittlere Schicht (das Mesoderm) schließlich ist der Ausgangspunkt für die Entstehung der Skelettmuskulatur oder der Herzmuskelzellen. Bei diesen frühen Prozessen spielen Stammzellen eine Rolle, die – ehedem noch offen für alles - durch die Aktivität verschiedener Gene plötzlich auf ein bestimmtes Schicksal geprägt werden. Bei der Komplexität der molekularen Vorgänge könnte man es als ein Wunder ansehen, dass aus einer dreischichtigen Kugel ein Embryo und am Ende sogar eine Maus wird.

Regeneration in der Petrischale?

„Wir verstehen uns in erster Linie als Embryologen“, sagt Dr. Sebastian Arnold, Emmy-Noether-Gruppenleiter in der Abteilung für Nephrologie von Prof. Dr. Gerd Walz am Universitätsklinikum Freiburg. „Wir wollen verstehen, wie sich ein Embryo entwickelt. Dabei stellen molekulare Techniken wie etwa der Gen-Knockout für uns wichtige Werkzeuge dar. Aber eigentlich geht es uns nicht so sehr um eine gestörte Entwicklung, sondern in erster Linie um die komplexe Entwicklung im gesunden Tier.“ Am Anfang steht für den Mediziner Arnold – wie für einen auf den ersten Blick klassischen Biologen - die Beobachtung. Die heute zugänglichen Techniken des Real-Time-Imaging im Fluoreszenzmikroskop zum Beispiel bieten allerdings erstaunliche neue Einblicke in die dynamischen Prozesse der Umbildungen auf Molekül-, Zell- und Organebene und heben die klassische Entwicklungsbiologie auf eine moderne Ebene. Und die molekularbiologische Forschung hilft, Defekte zu verstehen, also auch Prozesse zu beleuchten, die etwa Entwicklungsstörungen und die damit zusammenhängenden Erkrankungen beim Menschen erklären helfen. Diese Einsichten bringen dann auch umgekehrt Licht ins Dunkel der gesunden Embryonalentwicklung.

Zu sehen ist eine Forscherin, die das Foto eines Mausembryos anschaut.
Die Forscher aus dem Team des Emmy-Noether-Gruppenleiters Dr. Sebastian Arnold in der Abteilung für Nephrologie an der Universitätsklinik Freiburg verstehen sich vor allem als Embryologen. © Dr. Sebastian Arnold

Und dann gibt es da auch noch eine ganz konkrete Anwendung der Stammzellforschung, die heutzutage in aller Munde ist: die Regeneration von humanem Gewebe in der Petrischale. Vermutlich wird es noch lange dauern, bis Mediziner in den Transplantationskliniken wirklich sicher und effizient Organgewebe nachzüchten können. Aber die jüngste, im renommierten Fachjournal Nature Cell Biology publizierte Arbeit des Arnold-Teams hat auch hierfür eine ganz konkrete Implikation geliefert. Den Forschern ist es gelungen, die Menge von Herzvorläuferzellen zu erhöhen, die aus Stammzellgewebe in der Zellkulturschale gewonnen werden kann. Kein banales Problem, das sie damit gelöst haben. Denn Stammzellforscher haben bisher zwar schon solche Kardiomyozyten aus embryonalen Stammzellen gezüchtet, jedoch war die Ausbeute gering. Denn diese Zellen können sich sowohl zu Mesoderm und damit zu Herzvorläuferzellen entwickeln als auch zu Endoderm und damit zu Vorläufern von Darmzellen. In einer Petrischale bekommt man daher stets eine Mischung.

Die Forschungsgruppe von Emmy-Noether-Gruppenleiter Dr. Sebastian Arnold (erster von Rechts) in der Abteilung für Nephrologie an der Universitätsklinik Freiburg. © Dr. Sebastian Arnold

Inzwischen haben Arnold und seine Arbeitsgruppe die molekularen Zusammenhänge hinter diesen Prozessen beleuchtet. Arnold war es schon 2008 in seiner Postdoc-Zeit in Oxford gelungen, einen sogenannten konditionalen Gen-Knockout für das Molekül Eomesodermin herzustellen. Der entsprechenden Maus-Mutante fehlt das Gen nur in bestimmten Stammzelltypen. Embryonen mit einem derart konditional mutierten Eomesodermin-Gen zeigen frühe Entwicklungsstörungen, sie können kein Mesoderm und kein Endoderm ausbilden. „Damit war klar, dass Eomesodermin einer der ganz frühen Weichensteller für diese entscheidenden Prozesse ist“, sagt Arnold. Das Protein wirkt im Embryo wie ein Signal, das den Stammzellen sagt, welche Gene sie aktivieren und auf welche Laufbahn sie sich begeben sollen. Aber eine entscheidende Frage war damit noch nicht beantwortet: Wie kann es sein, dass die eine Gruppe von Zellen zu Herzvorläufern wird und die andere zu Darmvorläufern, obwohl sie beide das gleiche Signal bekommen haben?

Mehr als nur ein Laborprotokoll

Arnold und sein Team wiesen in Folge nach, dass für diese Entscheidung die Interaktion zwischen Eomesodermin und einem alten Bekannten der Signalforschung unabdingbar ist, dem prominenten Signalmolekül TGF-ß. Dieses Protein ist ein wichtiger Botenstoff, der an vielen grundlegenden zellulären Prozessen wie Proliferation oder Apoptose beteiligt ist. Im Fall der Entscheidung zwischen dem Kardiomyozten- und dem Darmzellvorläufer-Schicksal ist maßgeblich, wie stark die Signale von TGF-ß sind, die eine Stammzelle erhält, damit sie den einen oder den anderen Weg beschreitet: Bei hohen Dosen von TGF-ß im Medium ist der Weg offen in Richtung Endoderm und damit Darmvorläuferzellen. Bei Fehlen des Moleküls im Medium hingegen wird aus der Stammzelle ein Kardiomyozyt. „Durch dynamische Veränderungen des TGF-ß-Spiegels im Medium unserer Zellkulturschalen gelang es uns, die Ausbeute an Kardiomyozyten deutlich zugunsten der Darmzellvorläufer zu erhöhen“, fasst Arnold zusammen.

Mediziner, die nach Wegen suchen, Herzgewebe von Infarktpatienten zu regenerieren, sind von diesem Forschungsergebnis vermutlich sehr angetan. Aber für Arnold ist es mehr als eine Verbesserung des Protokolls für die Kulturschale. Denn ihn und seine Mitarbeiter faszinieren die hochdynamischen und komplexen Wechselwirkungen der zentralen Signale und Regulatoren in der Entwicklung eines Embryos. Und auf diesem Gebiet wird Arnold auch in Zukunft forschen. Besonders interessiert er sich auch für die frühen Wanderungen von Zellen, die das Mesoderm bilden. Denn diese Zellen lösen sich während der Gastrulation vom Ektoderm und ordnen sich zu der neu entstehenden Schicht an. Welche molekularen und zellulären Prozesse ermöglichen das Loslösen aus dem Zellverband? Wie funktionieren diese Loslösung und die anschließende Wanderung der Zellen im Detail? Dieser als Epitheliale Mesenchymale Transition (EMT) bezeichnete Vorgang ist auch für das Verständnis von Krebszellen relevant, die sich aus dem soliden Tumorgewebe lösen, durch den Körper wandern und Metastasen in der Peripherie bilden. Dass er seine Grundlagenforschung frei in alle Richtungen entfalten kann, verdanke er seinem Abteilungsleiter Walz, sagt Arnold. Dieser habe großes Vertrauen in seine vier Emmy-Noether-Gruppenleiter innerhalb der Abteilung für Nephrologie, und dafür ist Arnold dankbar.

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