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Bildgebende Verfahren

Hirntumoren besser diagnostizieren – mit Zucker

Ein internationales Forscherteam entwickelt ein MRT-basiertes Verfahren zur Früherkennung von Tumoren. Mit der CEST-MRT sollen tumorbedingt erhöhte Glucose-Konzentrationen im Gewebe detektiert werden – quantitativ und mit hoher räumlicher Auflösung. Dieser Tumornachweis funktioniert ohne Strahlenbelastung, ist nichtinvasiv und vergleichsweise kostengünstig.

Prof. Dr. Klaus Scheffler ist seit 2011 Direktor der Abteilung Biomedizinische Magnetresonanz beim Exzellenzcluster „Werner Reichardt Centrum für Integrative Neurowissenschaften“ CIN der Universität Tübingen und zugleich Leiter der MRZ-Abteilung am MPI für biologische Kybernetik. © Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen

Tumoren brauchen für ihr Wachstum große Mengen Energie in Form von Glucose, also Zucker. Lokal erhöhte Glucose-Mengen im Gewebe können deshalb verraten, wo sich Krebszellen befinden. Nun ist diese Erkenntnis nicht neu und wird auch schon genutzt: Bei der Positronen-Emissions-Tomografie, kurz PET, wird Patienten radioaktiv markierte Glucose verabreicht, die sich aufgrund der hohen Stoffwechselaktivität im Tumor dort anreichert. Die radioaktiv markierten Zuckermoleküle emittieren Strahlung, die detektiert und in bildgebende Signale umgewandelt wird. Diese Methode ist zwar recht sensitiv, hat jedoch den Nachteil einer – wenn auch geringen – Strahlenbelastung für den Patienten. Außerdem sind die Geräte teuer, weshalb längst nicht jede Klinik über einen PET-Scanner verfügt.

Wissenschaftler des Tübinger Max-Planck-Instituts für biologische Kybernetik wollen nun gemeinsam mit Projektpartnern aus ganz Europa eine neue, einfache Methode entwickeln, um erhöhte Glucose-Werte im Tumorgewebe mithilfe der weit verbreiteten Magnetresonanztomografie MRT zu detektieren. Daraus soll ein neues Verfahren zur Früherkennung von Tumoren entstehen. Das Gesamtprojekt wird in den nächsten vier Jahren von der EU mit knapp sechs Millionen Euro gefördert und von Prof. Dr. Xavier Golay vom University College in London geleitet. Prof. Dr. Klaus Scheffler leitet die Arbeitsgruppe am MPI für biologische Kybernetik und erklärt das Prinzip der zugrundeliegenden, noch relativ neuen Methode des CEST-MRT (CEST = Chemical exchange saturation transfer): „Glucose hat Einfluss auf die Wassermoleküle im Gewebe. Es kommt zu einem Protonenaustausch zwischen Glucose- und Wassermolekül, wodurch sich die magnetischen Eigenschaften der Wassermoleküle ändern. Dieser Austauschprozess ist zwar noch nicht genau verstanden, die Magnetfeldänderung kann jedoch verlässlich und quantitativ gemessen werden.“ Dafür muss dem Patienten lediglich eine bestimmte Menge Glucose zugeführt werden, was prinzipiell sowohl per Infusion als auch durch Trinken möglich ist. „Die Glucose-Menge, die in drei- bis vierhundert Millilitern eines üblichen Softdrinks enthalten ist, ist ausreichend, um dann zeitverzögert einen Effekt zu messen“, sagt Scheffler.

Knopfdruck-Methode zur Untersuchung fester Tumoren gesucht

Mithilfe der CEST-MRT kann auch die Proteinverteilung im menschlichen Gehirn visualisiert werden. Hierbei kann ein Bildkontrast der immobileren Proteine über den sogenannten NOE-CEST-Effekt sichtbar gemacht werden (Abb. a). Mobilere Proteine rufen ein stärkeres Signal in den grauen Zellen hervor (Abb. b). Änderungen der Proteinkonzentration oder deren Struktur sind Indikatoren für Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson, bis hin zu Krebs. © Klaus Scheffler, Max-Planck-Institut für biologische Kybernetik, Tübingen

Dass die Methode grundsätzlich funktioniert, haben die Wissenschaftler bereits am Tiermodell gezeigt. Bisher ist das MRT jedoch nicht empfindlich genug, um auch die geringen Glucose-Mengen kleiner Tumoren im Frühstadium zu detektieren. An dieser Schraube dreht jetzt das MPI-Team, wie Scheffler erklärt: „Es gibt bei der MRT um die zehn Parameter, mit denen wir die Signale beeinflussen können. Wir arbeiten zum Beispiel daran, die Protonen selektiv zu manipulieren und das Spin-Moment zu ändern, um die Aufnahmen weiter zu optimieren. Dabei helfen uns auch numerische Simulationen des Protonenaustauschs.“ Die zweite Herausforderung im Projekt ist nicht weniger groß: Die Methode soll so robust wie nur möglich sein, um sie auch wirklich breit in der Klinik anwenden zu können. „Wir wollen eine ‚Knopfdruck-Methode’ entwickeln, und das ist nicht einfach. Der Effekt lässt sich unter sehr kontrollierten Labormethoden zwar gut nachweisen. Im echten Klinikbetrieb kann es jedoch zu Instabilitäten kommen. Daran müssen wir noch arbeiten“, räumt Scheffler ein.

Die Auflösung soll so gut werden, dass sich der Tumor möglichst exakt gegen gesundes Gewebe abgrenzen lässt, was einen großen Vorteil bei chirurgischen Eingriffen bietet. Zudem wollen die Projektpartner die Methode so weit voranbringen, dass untersucht werden kann, ob alle Gebiete oder nur bestimmte Areale im Tumorgewebe zum Untersuchungszeitpunkt stoffwechselaktiv sind. Mithilfe solcher Daten lassen sich Rückschlüsse auf die Gesamtentwicklung der Erkrankung ziehen, und die Reaktion des Tumors auf Chemo- sowie Strahlentherapie kann besser verfolgt werden. Prinzipiell können mit der CEST-MRT neben Glucose auch andere Moleküle detektiert werden, Proteine zum Beispiel. Tübinger Forscher verfolgen diesen Ansatz in anderen Projekten. Zum Beispiel, um in Zusammenarbeit mit der Tübinger Neurologie am Uniklinikum Protein-Plaques bei Alzheimer-Patienten zu untersuchen.

Verfahren funktioniert auch bei anderen Molekülen wie Proteinen

Während sich die Tübinger Gruppe in dem EU-Projekt auf die Diagnostik hochgradig bösartiger Hirntumoren, der Glioblastome, konzentriert, wollen die Partner in London die Methode auch für Tumoren in Prostata und Magen anwendbar machen. „In Tübingen und London haben wir identische 3-Tesla-Geräte zur Verfügung, mit denen wir klinische Messungen bei gesunden Probanden und Patienten machen können. Hier in Tübingen können wir die Methode zusätzlich an einem 9,4-Tesla-Gerät testen, mit dem die Ergebnisse noch besser ausfallen dürften. Allerdings ist das vor allem Forscherdrang und für den klinischen Einsatz im Moment nicht relevant, da keine Klinik über ein solches Gerät verfügt“, sagt Scheffler. Tatsächlich war das MPI für biologische Kybernetik in Kooperation mit dem Zentrum für Neuroonkologie des Universitätsklinikums Tübingen 2012 das erste Zentrum weltweit, an dem ein 9,4-Tesla-Gerät auch bei Patienten eingesetzt wurde. Zu diesem Zeitpunkt gab es weltweit ohnehin nur an drei Standorten ein Gerät mit dieser hohen Magnetfeldstärke. Seitdem wird es in Tübingen für Aufnahmen mit einer besonders hohen räumlichen Auflösung von unter einem Millimeter eingesetzt. Die im Projektfokus stehenden 3-Tesla-Geräte sind hingegen auch in niedergelassenen radiologischen Praxen zu finden.

Während die Entwicklung der klinischen Aufnahme-Methode hauptsächlich in Tübingen und London vorangetrieben wird, arbeiten Projektpartner an der Universität Zürich an der Verbesserung der optischen Bildgebung. Ein weiteres Team an der Universität Tel Aviv überprüft die Neuentwicklungen am Tiermodell, und Partner an der Universität Turin erforschen parallel den Mechanismus des Glucose-Metabolismus im Tumor. Wie bei EU-Projekten üblich, sind auch Unternehmen mit im Boot. Das italienische Unternehmen Bracco Imaging übernimmt Toxikologie-Tests der Glucose-Varianten und die französische Olea Medical SA steuert spezielle Bildauswertungs-Software bei, mit der die Bilder quantitativ aufgearbeitet werden sollen.

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