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Hoffnung auf Behandlung der Colitis ulcerosa

Bei Colitis ulcerosa, einer chronischen Darmentzündung, ist das Lipid Phosphatidylcholin in der Schleimschutzhülle des Dickdarms stark reduziert, wie Wolfgang Stremmel und sein Team am Universitätsklinikum Heidelberg gezeigt haben. Zusammen mit dem Heidelberger Biotechnologie-Unternehmen Lipid Therapeutics wird nun ein Phosphatidylcholin-haltiges Medikament zur Behandlung dieser Krankheit entwickelt, das jetzt in Kooperation mit der Dr. Falk Pharma in Freiburg zur industriellen Reife geführt werden soll.

Entzündungsherde (dunkelrot) in der Darmschleimhaut bei Colitis ulcerosa © Prof. Richard Raedsch, St. Josefs-Hospital, Wiesbaden

Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die meist schon in der Jugend oder im jungen Erwachsenenalter auftritt und von der immer mehr Menschen bei uns betroffen sind. In Deutschland leiden 170.000 bis 200.000 Menschen an dieser Krankheit; weltweit sind es weit über eine Million. Im typischen Verlauf kommt es zu Entzündungen der Darmschleimhaut (Mucosa), die zu Geschwüren (Ulcerationen) und Blutungen führen können. Die Folge sind blutige Durchfälle, die oft schmerzhaft sind.

Die Menschen plagen unkontrollierte und nächtliche Stuhlgänge, die 5- bis 30mal pro Tag erfolgen und eine berufliche Tätigkeit sowie soziale Kontakte erschweren. Die Darmentzündung beginnt immer im Enddarm (Rektum) und breitet sich von dort kontinuierlich in den Dickdarm (Colon) aus, der gegebenenfalls in seiner ganzen Länge betroffen sein kann. Man spricht dann von einer Pancolitis ulcerosa. Besonders in solchen Fällen ist das Risiko eines Coloncarcinoms deutlich erhöht. Meist tritt die Colitis ulcerosa in akuten entzündlichen Schüben auf; jedoch leiden viele Patienten auch unter einem Dauerschub, der kaum noch von einer Ruhe (Remission) im Krankheitsbild unterbrochen ist.

Die zur Verfügung stehenden Behandlungsmethoden mit Aminosalicylaten, Steroiden, Immunsuppressiva oder Biologica wie Infliximab (einem Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor) versuchen die Entzündungsaktivität zu verringern. Leider kann man nicht ursächlich behandeln, da die Genese der Erkrankung nicht bekannt ist. Viele Patienten sind auf die dauerhafte Einnahme von Cortison angewiesen - trotz der damit verbundenen gravierenden Nebenwirkungen.

Defekte Schleimbarriere

Die Mucosa des Dickdarms ist von einer fest anliegenden Schleimschicht (Mucus) überzogen, die den direkten Kontakt der Darmzellen mit Stuhl und den darin enthaltenen Bakterien verhindert. Ein Hauptbestandteil dieser mucosalen Barriere ist das phosphorhaltige Fett Phosphatidylcholin (PC), das der Öffentlichkeit besser unter dem Namen „Lezithin" bekannt ist. Es bildet einen wasserundurchlässigen Schutzfilm, der zum Schutz der darunter liegenden Schleimhaut unerlässlich ist.

Prof. Dr. Wolfgang Stremmel. © Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. Dr. Wolfgang Stremmel, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik IV (Gastroenterologie  und Infektionskrankheiten) der Universität Heidelberg, und sein Team haben nachgewiesen, dass die Krankheitsursache der Colitis ulcerosa in einer gestörten mucosalen Barriere liegt, bei der der PC-Gehalt des Schleims stark verringert ist. Die Heidelberger Forscher konnten zeigen, dass PC aktiv in den Schleim ausgeschieden wird, und zwar hauptsächlich im letzten Teil des Dünndarms, kaum aber im Dickdarm selbst. Der im Dünndarm gebildete PC-haltige Schleim wandert langsam und kontinuierlich als Schutzfilm im Dickdarm abwärts bis hin zum Enddarm. Auf dem Wege dorthin vermindert sich die Konzentration an PC, da es durch die Bakterien im Stuhl abgebaut wird, so dass im Enddarm die geringste PC-Konzentration vorhanden ist. Von hier nimmt die Colitis ulcerosa ihren Ausgang. 

Aus diesen Erkenntnissen entwickelten Prof. Stremmel und Mitarbeiter ein neues Behandlungskonzept: Durch Ergänzung des bei Colitis ulcerosa fehlenden PC sollte der Schleimhautschutz des Dickdarms verstärkt und die Entzündung herabgesetzt werden. Der einfachste Gedanke, eine Ernährung mit lezithinreicher Kost (u.a. Bananen, Schokolade, Eiscreme) mag manchem attraktiv erscheinen, führt jedoch nicht zum gewünschten Effekt. Mit der Nahrung aufgenommenes Lezithin wird durch die Enzyme der Bauchspeicheldrüse verdaut und bereits im Dünndarm vollständig in den Körper aufgenommen. Es gelangt also nicht bis in den Dickdarm.

Retardierte Freisetzung

Phosphatidylcholin; chemische Formel
Die Forscher entwickelten daher eine spezielle Formulierung (Medikamentenverpackung), ein Granulat, das erst verzögert im untersten Teil des Dünndarms freigesetzt wird und von dort aus den Dickdarm mit PC auskleiden und die defekte Schutzbarriere stabilisieren kann. Diese Strategie wurde in drei klinischen Studien vorangetrieben und führte zu beeindruckenden therapeutischen Ergebnissen mit keinen oder minimalen Nebenwirkungen. In einer ersten Doppelblindstudie im Jahr 2005 wurde nachgewiesen, dass bei Patienten mit einem Dauerschub an Colitis ulcerosa die Einnahme dieses retardiert freigesetzten PC-Granulats zu einer erheblichen Verbesserung des Leidens führt. Als einzige nennenswerte Nebenwirkungen wurden Blähungen beobachtet, die auf das spezielle Verpackungsmaterial zurückzuführen sind. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die meisten Patienten mit Dauerschub trotz Gabe von Cortison mit diesem PC-Präparat von Cortison befreit werden konnten, ohne dass sich die Colitis verschlechterte; bei 50 Prozent kam es sogar zu einer Remission der Krankheit. In der dritten Studie konnte - bei Patienten mit Pancolitis ulcerosa - die optimale Dosis des retardiert freigesetzten PC bestimmt werden. Jetzt geht es darum, dass das retardiert freigesetzte PC möglichst bald als Medikament zugelassen wird, um es allen Betroffenen zugänglich machen zu können. Diese Weiterentwicklung wird von dem Biotechnologie-Unternehmen Lipid Therapeutics, das Anfang 2008 in Heidelberg mit einer Startfinanzierung durch den EMBL Technology Fund gegründet worden ist, durchgeführt.

Lipid Therapeutics

Ziel der Lipid Therapeutics GmbH ist es, neue Therapien für Entzündungskrankheiten des Verdauungssystems zu finden. Derzeit arbeitet das Unternehmen an der klinischen Entwicklung von LT-02, einer neuen optimierten Retard-Formulierung von hoch aufgereinigtem PC. Geschäftsführer der Lipid Therapeutics ist Dr. Gerhard Keilhauer. Der promovierte Neurobiologe verfügt über breite Erfahrungen in der Forschung und Entwicklung von Wirkstoffen in Pharma- und Biotechnologie-Unternehmen. Er war zuvor unter anderem in leitenden Positionen bei der BASF BioResearch in Cambridge, Mass., USA, und bei der Knoll AG, Ludwigshafen, sowie als Chief Development Officer bei der 4SC AG, Martinsried, tätig gewesen.

Dr. Gerhard Keilhauer © privat

Am 30. September 2009 teilte Lipid Therapeutics mit, dass sie einen Vertrag zur gemeinsamen Entwicklung ihres Hauptproduktes gegen Colitis ulcerosa mit der Dr. Falk Pharma GmbH in Freiburg, einem auf Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Leber spezialisierten, großen und bekannten Pharma-Unternehmen, abgeschlossen hat.  Gemeinsam wird dieses speziell formulierte Phospholipid (LT-02) in einer großen multizentrischen, europaweiten klinischen Phase IIb Studie erprobt, die im Januar 2010 begonnen wurde und in zwölf Monaten abgeschlossen sein soll.  Für Deutschland wurde die Prüfgenehmigung sowohl von der federführenden Ethikkommission in Heidelberg als auch von der Bundesbehörde BfArM bereits erteilt. Wenn diese Studie erfolgreich verläuft, kann Dr. Falk Pharma Zulassungsstudien mit dem Ziel der Marktzulassung des Medikaments in Europa durchführen. „Über den Fortschritt, den wir mit LT-02 und seinem neuen Wirkprinzip erreicht haben, sind wir stolz", sagt Keilhauer und fügt hinzu: „Wir sind außerordentlich froh über die Zusammenarbeit mit Dr. Falk Pharma, einem der führenden europäischen Spezialisten im Bereich der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, dessen oberstes Ziel es ist, Patienten neue und effektive Behandlungsoptionen bereit zu stellen."

Für die an Colitis ulcerosa leidenden Patienten besteht nunmehr Hoffnung, in absehbarer Zukunft eine wirksame Therapie zu erhalten.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/hoffnung-auf-behandlung-der-colitis-ulcerosa