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Hoffnung auf verbesserte Behandlung bei Hirntumoren

Unter den bösartigen Tumoren des Gehirns ist das Glioblastom wegen seiner Neigung zur Rezidivbildung und der sehr schlechten Prognose besonders gefürchtet. Intensive Forschung über die an seiner Entstehung beteiligten molekularen Reaktionsketten hat zu neuen vielversprechenden Ansätzen für wirksamere Therapien geführt.

Primäre Hirntumoren machen etwa zwei Prozent aller Tumorerkrankungen aus. Sie sind also verglichen mit beispielsweise Lungen- oder Brustkrebs relativ selten. Immerhin schätzt die Deutsche Krebsgesellschaft die Zahl der jedes Jahr in Deutschland an Tumoren des Gehirns und (wesentlich seltener) des Rückenmarks erkrankenden Menschen auf etwa 7.000. Nicht mitgerechnet sind dabei Metastasen, die von Krebsgeschwülsten in anderen Organen ihren Ausgang nehmen. Unberücksichtigt bleibt in dieser reinen Zahl auch die hohe Mortalität von Hirntumoren.

Unklare Ursachen, schlechte Prognosen

Die Ursachen für das Auftreten der primären oder intrinsischen (im Gehirn selbst entstandenen) Tumoren liegen noch weitgehend im Dunkeln. Nur in seltenen Fällen scheint eine erbliche Belastung in der Familie vorzuliegen, und auch Lebens-und Ernährungsgewohnheiten oder Umweltfaktoren, die bei vielen Krebsarten wesentlich an der Entstehung beteiligt sind, spielen offenbar keine Rolle. Die meisten Gehirntumoren treten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf; es gibt aber außerdem auch eine (allerdings geringere) Häufung im Kindesalter. Bei Kindern stellen Hirntumoren – nach den Leukämien – die zweithäufigsten Tumoren überhaupt dar.

Rezidiviertes Glioblastom im Magnetresonanztomogramm © Deutsche Krebsgesellschaft

Diese zweigipfelige Häufigkeitsverteilung beruht wahrscheinlich auf unterschiedlichen Entstehungsursachen. Während bei älteren Menschen vor allem bösartige Gliome (die sich von den Gliazellen, den Stützzellen im Nervengewebe, ableiten) und gutartige Meningeome (Tumoren der Hirnhäute oder Meningen) vorherrschen, finden sich bei Kindern vor allem gutartige Gliome  und bösartige Medulloblastome (die bevorzugt im Kleinhirn auftreten). 

Unter den vielfältigen Typen und Wachstumsformen der intrinsischen Gehirntumoren sind bei erwachsenen Menschen die malignen Gliome am häufigsten, und mehr als die Hälfte von diesen sind Glioblastome. Sie sind wegen ihres aggressiven Wachstums und dem häufigen Auftreten von Rezidiven besonders gefürchtet. Effizientere Strategien zur Therapie der Glioblastome sind daher ein vorrangiges Ziel molekularbiologisch-neuroonkologischer Forschungs- und Entwicklungsprojekte, über die im Folgenden berichtet werden soll.

Angiogenese-Blocker

Der - inzwischen nicht mehr verwendete - Name Glioblastoma multiforme drückte ein Hauptproblem dieser Krebsart aus – ihre große Formvariabilität. Die Behandlung durch maximale sichere Operation, Radiotherapie (Bestrahlung) und Chemotherapie verhindert nicht, dass Tumorzellen, die sich abseits der Geschwulst weit im umgebenden scheinbar normalen Hirngewebe befinden, post-therapeutisch übrig bleiben und den wahrscheinlichen Ausgangspunkt für ein Rezidiv bilden. Mit einer Ein-Jahres-Überlebensrate von nur etwa 20 Prozent nach dem Befund eines rezidivierten Glioblastoms ist die Prognose für diese Menschen schlecht. Eine Verbesserung verspricht der von dem Darmstädter Pharma-Konzern Merck KGaA entwickelte Wirkstoff Cilengitide, ein sogenannter Integrin-Inhibitor, der sich für Patienten mit dieser Erkrankung jetzt in der Phase III der klinischen Entwicklung befindet. Die Ergebnisse der Phase-II-Studie deuten auf eine vielversprechende Überlebensrate in der Primärtherapie bei einer molekular definierten Subgruppe der Patienten hin. Die Ergebnisse der soeben vollständig rekrutierten Phase-III-Studie werden 2014 erwartet. Integrine sind eine große Familie von Rezeptorproteinen auf den Zellmembranen, die vor allem für Interaktionen zwischen den Zellen und der extrazellulären Matrix verantwortlich sind; sie spielen unter anderem beim Überleben von Tumorzellen, der Tumor-Angiogenese (das heißt, der Neubildung von Blutgefäßen zur Ernährung des Tumors) und bei der Metastasierung eine Rolle. Cilengitide ist ein zyklisches Pentapeptid, das sich an die Integrine ανβ3 und ανβ5, die unter anderem bei Glioblastomen vorkommen, bindet und die Angiogenese verhindert, so dass die Tumorzellen „verhungern“.

Ähnlich vielversprechend sind die Rezidiv- und auch die Primärtherapie mit dem monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) der Firma Roche/Genentech. Er ist gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor gerichtet und zielt damit auf eine Verbesserung der Therapie durch Intervention im gleichen Tumorkompartiment wie Cilengitide ab. Wichtige Machbarkeitsstudien unter Heidelberger Leitung in der Primärtherapie des Glioblastoms werden zudem mit der antiangiogenen Substanz Temsirolimus (Torisel®) der Firma Pfizer und einem niedermolekularen Hemmstoff gegenüber dem Rezeptor des transformierenden Wachstumsfaktors der Firma Eli Lilly durchgeführt.

Unterschiedliche Funktionen des CD95-Rezeptors

Einen anderen vielversprechenden Ansatz zur Therapie des Glioblastoms verfolgt die Apogenix GmbH. Das Heidelberger biopharmazeutische Unternehmen, ein Spin-off des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), entwickelt neuartige Proteintherapeutika, die gezielt an der Modulation der von dem Interleukin-4-Rezeptor und dem CD95-Rezeptor vermittelten Signalwege angreifen. Diese spielen bei verschiedenen Krebs- und Entzündungskrankheiten eine Rolle. Der am weitesten fortgeschrittene Wirkstoffkandidat des Unternehmens, APG101, ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne von CD95 und dem Fc-Teil des Immunglobulins G1 zusammengesetzt ist. APG101 bindet an den CD95-Liganden (CD95L), der zur Aktivierung von CD95 notwendig ist, und blockiert so die durch diesen Rezeptor vermittelten Signalketten.

Prof. Dr. Ana Martin-Villalba © DKFZ

CD95 ist ein Rezeptor mit mutmaßlich pleiotropen Funktionen, das heißt, er ist in verschiedenen Systemen für unterschiedliche Wirkungen verantwortlich. Einerseits dient er als sogenannter Todesrezeptor, der nach Aktivierung durch den Todesliganden CD95L den programmierten Zelltod, die Apoptose, auslöst. In dieser Funktion wird APG101 von Apogenix als Wirkstoffkandidat zur Verhinderung der akuten Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion („acute Graft-versus-Host-Disease", aGvHD) entwickelt. Beim Glioblastom haben wir eine andere Situation, wie Prof. Dr. Ana Martin-Villalba und ihre Forschergruppe am DKFZ in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von der Universität Heidelberg und Apogenix nachgewiesen haben.

Unterdrückung des invasiven Wachstums

Die Glioblastomzellen induzieren im umgebenden Nervengewebe die Expression von CD95L und aktivieren dadurch den CD95-Rezeptor auf den Plasmamembranen der Tumorzellen. Dadurch wird aber in den Glioblastomzellen nicht die Apoptose initiiert, sondern die Freisetzung von Enzymen, die die Infiltration der Tumorzellen in das umgebende Hirngewebe begünstigen. Indem APG101 den Liganden CD95L blockiert, wird auch das weitere invasive Wachstum des Glioblastoms – Hauptursache für die Rezidiventstehung dieser Erkrankung – unterdrückt. Apogenix hat für seine patentgeschützte Substanz APG101 vom Europäischen Patentamt eine Ausweitung des Patentschutzes zur Behandlung zerebraler Erkrankungen erhalten. Dem Unternehmen wurde sowohl für Europa wie die USA Orphan-Drug-Status für APG101 beim Glioblastom gewährt. Der Wirkstoff befindet sich jetzt für diese Indikation in fortgeschrittener klinischer Phase-II-Studie. Primärer Endpunkt der an 21 Studienzentren in Deutschland und 11 weiteren in Österreich und Russland durchgeführten Machbarkeitsstudie ist das sechsmonatige progressionsfreie Überleben von Patienten, bei denen der Tumor nach vorangegangener Therapie wieder gewachsen ist. In der Studie wird gleichzeitig mit Radiotherapie behandelt. Die klinischen Daten zeigen, dass APG101 sicher ist und von den Patienten gut vertragen wird. Im Januar 2011 hat das unabhängige Aufsichtsgremium „Data Safety Monitoring Board“ (DSMB) die unveränderte Fortsetzung der Studie empfohlen.

Prof. Dr. med. Wolfgang Wick © Universitätsklinikum Heidelberg

Principal Investigator auch dieser Studie ist Professor Dr. Wolfgang Wick. Er ist Ärztlicher Direktor der am Neurozentrum des Universitätsklinikums Heidelberg und im Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen gegründeten Abteilung für Neuroonkologie. Es handelt sich um die erste eigenständige universitäre Abteilung in Deutschland zur Behandlung und Erforschung von Tumorerkrankungen des Nervensystems; unterstützt wird sie durch die Gemeinnützige Hertie-Stiftung. In enger Kooperation mit anderen Kliniken und Instituten der Universität werden hier Patienten mit Hirntumoren nach aktuellen Therapiestandards sowie im Rahmen von Therapiestudien mit neuen Medikamenten und Wirkprinzipien behandelt. Außerdem ist Prof. Wick Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroonkologie am DKFZ, zu deren Forschungsschwerpunkten die Biologie maligner Gliome und die präklinische Entwicklung neuer Strategien zu ihrer Therapie gehören. Die Zusammenarbeit von DKFZ, Apogenix, NCT und Universität, die zu der jetzigen APG101-Studie geführt hat, ist für Prof. Wick ein hervorragendes Beispiel für die Translation von Grundlagenforschung in klinische Anwendung.

Invasion als Resistenzmechanismus gegenüber Hirntumortherapie

Die Arbeitsgruppe von Prof. Wick erforscht darüber hinaus auch andere experimentelle Strategien zur Therapie bösartiger Hirntumore. Ziel ist es, Resistenzmechanismen gegenüber Therapien mit antiangiogenen Wirkstoffen und Bestrahlung aufzudecken und spezifische Resistenz- und Überlebensstrategien von Tumorzellen unter Hypoxie-Bedingungen (Sauerstoffarmut) - eine Schwachstelle von Gliomen – aufzuzeigen. In einem vom Bundesforschungsministerium (BMBF) geförderten Projekt untersuchen die Wissenschaftler neuartige invasionsassoziierte molekulare Zielmoleküle für therapeutische Ansätze bei Glioblastomen. Auch hier geht es um eine rasche Umsetzung der Laborresultate in klinische Konzepte. Weitere ebenfalls vom BMBF geförderte Ansätze in Zusammenarbeit mehrerer Arbeitsgruppen in Heidelberg versuchen mittels verschiedener Hochdurchsatzverfahren neue prognostische und prädiktive Faktoren in Serien großer kontrollierter Studien zu entwickeln, mit dem Ziel, molekular charakterisierte relevante Subgruppen bei Glioblastomen zu definieren.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/hoffnung-auf-verbesserte-behandlung-bei-hirntumoren