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Im Alter gehen Stammzellen auf Wanderschaft

Der Biochemiker Hartmut Geiger charakterisiert auf molekularer Ebene die physiologische Alterung blutbildender Stammzellen unter Einsatz genetischer Methoden. Seit August verstärkt der aus Cincinnati gekommene Stammzellforscher als W3-Professor die klinische Forschergruppe ("Molekulare und zelluläre Alterung - von den Wirkmechanismen zur klinischen Perspektive") am Uniklinikum Ulm.

Prof. Dr. Hartmut Geiger. © Geiger, UK Ulm
Geigers Forscherinteresse gilt den Blutstammzellen. Er hat die Redifferenzierung untersucht. Insbesondere wollte er wissen, wie man am Tiermodell der Maus das Differenzierungsverhalten der Stammzelle verändern kann. In den USA, wo er neun Jahre forschte, konzentrierte er sich auf das Altern der Stammzelle. Seine dreijährige Postdoc-Zeit in einem der in puncto Genetik führenden Stammzelllabors bei Gary van Zant in Lexington/Kentucky prägte nach eigenem Bekunden seine Arbeitsweise. Als Assistant Professor am Cincinnati Children’s Hospital des Medical Center der dortigen "Cincinnati Children's Research Foundation" vertiefte Geiger seine Forschung an der Stammzelle, zumeist mit Hilfe genetischer Methoden, zu den Themen Alterung und Mobilisierung.

Erst im vergangenen Jahrzehnt verdichteten sich die Hinweise, dass auch Stammzellen altern. Im blutbildenden System, im Darm und in den Muskeln gibt es einen messbaren und fortlaufenden funktionellen Verfall ihrer Aktivität vom Erwachsenenalter bis ins hohe Alter mit der Folge, dass sich die Stammzellfunktion in alten Menschen ebenso wie in alten Mäusen verschlechtert. Da Stammzellen zur Erneuerung untergegangener Zellen notwendig sind, wurde angenommen, dass das Altern von Stammzellen die Homöostase von Gewebe in alten Lebewesen beeinträchtigt, was letztlich die Lebensspanne begrenzen könnte.

Andere Aktivitätsmuster

Unlängst fanden Geiger und Kollegen heraus, dass sich das Aktivitätsmuster alter hämatopoetischer Stammzellen (HSZ) von demjenigen junger HSZ unterscheidet und dass diese Unterschiede zum größten Teil HZS-intrinsisch sind und nicht von deren nächster Umgebung, ihrer Nische, abhängen. Alte HSZ, so Geigers Deutung, sind beeinträchtigt in ihrer Interaktion mit Stromazellen, was ihr Vermögen zur Selbsterneuerung und Differenzierung beeinträchtigen könnte. Gewonnen hat Geiger die Erkenntnisse nicht etwa an transgenen oder Knock-Out-Mäusen, sondern aus der Analyse von „normalen“, physiologisch gealterten Mäusen.

Wichtige Interaktion von Blut- mit Stromazellen

Standbild von jungen hämatopoetischen Stammzellen (grün: alte; rot: junge) in der Nische. © Hartmut Geiger
Geiger nimmt an, dass alte wie junge HSZ auf dieselbe Weise mit Stromazellen in Wechselwirkung stehen, also keine anderen Interaktionswege beschreiten. Entdeckt hat der Ulmer Forscher, dass alte Stammzellen nicht mehr so gut an der Nische haften, „leichter ablenkbar“ sind, sich nicht mehr so auf die Nische konzentrieren und nicht mehr die Signale der Nische eindeutig weitergeben können. Das führe dazu, dass die Stammzellen bewegungsfreudiger, „hibbeliger“ werden und dadurch ihre Differenzierungswege verändern könnten.

Aus den Daten entwickelt Geiger jetzt Hypothesen, die sich experimentell in vivo nur schwer erhärten lassen, nicht zuletzt deshalb, weil die blutbildenden Stammzellen in ihrer Nische schwer zugänglich sind.
Die veränderte Anhaftung alter blutbildender Stammzellen kann Geiger sogar bildlich beschreiben. Zusammen mit einem Kollegen aus Magdeburg hat er eine Zwei-Photonen-Mikroskopie entwickelt, mit der sich in vivo die Stammzelle in ihrer Nische filmen lässt. Die alten HSZ beschreibt er als eine Art Igelball, der bei gesteigerter Aktivität sein Aussehen öfters verändere. „Diese Stacheln werden häufiger herein- und herausgefahren“. Das Ein- und Ausfahren der Stacheln hat Geiger gemessen über die Veränderung der Oberfläche oder des Volumens dieser Zellen über einen bestimmten Zeitraum.

Cdc42 ist stark aktiviert

Stammzell-Alterung_Schema
In jüngster Vergangenheit sind mehrere Proteine gefunden worden, die diese Zell-Zell-Wechselbeziehung in Stammzellen regulieren. Einige Studien und veröffentlichte wie nicht veröffentlichte Daten von Geiger deuten darauf hin, dass die HSZ-Alterung korreliert mit beträchtlichen Änderungen in der Expression von Zelladhäsionsmolekülen.
Geiger hat in alten Stammzellen auch entdeckt, dass der Signaltransduktionsweg Cdc42 aus der Familie der kleinen Rho GTPasen mehr aktiviert ist. Das Protein reguliert bei Mehrzellern viele Zellfunktionen, darunter auch das aktinbasierte Zytoskelett. Der Ulmer Stammzellforscher will jetzt wissen, ob das Enzym der Auslöser für die Hibbeligkeit der alten Stammzellen ist. Ausschließen kann er zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht, dass dafür andere Ursachen in Frage kommen, Zytokine beispielsweise oder andere systemische Faktoren. Um seine Annahme zu verifizieren, will Geiger versuchen, dieses Protein zu verändern. Damit ließe sich eventuell die Stammzell-Alterung in vivo verändern.

Physiologisches Altern liefert Korrelationen

Dass Geiger vielfach mit Hypothesen arbeiten muss, die sich auf einzelne Beobachtungen gründen, sei der Nachteil bei der Betrachtung der physiologischen Alterung, die nur Korrelationen liefere, keine eindeutigen molekularen Verbindungen. Die Alternsforschung am Modell der Maus hat für Geiger den Vorteil, dass viele experimentelle Tools bereits vorhanden sind, der Säuger sich schnell vermehrt und genetisch gut zugänglich sei. Einiges könne direkt auf den Menschen, manches kontextuell übertragen werden.

Das Altern im Blick

Geigers AG will das physiologische Altern der Maus anhand der blutbildenden Stammzelle verstehen lernen. Das bedeutet zuerst Beschreibung dessen, was sich verändert im Vergleich verschiedener Mauslinien. Das sei nicht trivial, liefere statt Schwarz-Weiß vielfach Grau. Doch diese vergleichende Beschreibung hält Geiger für sinnvoller, da man im richtigen physiologischen System arbeite. Forschung an Knock-Out oder transgenen Mäuse habe zwar auch Vorteile, aber der Mensch kenne diese Extreme in seinem Genpool nicht. Mitunter ließen sich am extremen Beispiel gewonnene Resultate physiologisch nicht anwenden. Seinen Ansatz umschreibt Geiger so: „Die Kirschen, die tief hängen, sind nicht immer die besten“.

Daten erhärten kausalen Zusammenhang

Kausale Theorien für die Stammzellalterung gibt es nach Geigers Worten noch wenige. Seine genetischen Studien an Mäusen haben gezeigt, dass Phänotypen, die das blutbildende System regulieren, auch für die Lebenserwartung wichtig sind. Das sei zwar erst einmal nur eine Korrelation, doch die Überlappungen seien so frappierend, dass eine bloße mathematische Korrelation extrem unwahrscheinlich ist.
Die Übertragung dieser Erkenntnisse auf den Menschen ist extrem aufwändig. In einer Kooperation mit Lexington hat Geiger einen Locus identifiziert, der für die SZ-Alterung wichtig ist, der aber gleichzeitig Verbindungen zur Lebenserwartung von Tieren aufweist. Dieses grundlagenorientierte Projekt wird Geiger weiterverfolgen, die Perspektive sei langfristig.

Ändern sich Stammzellen außerhalb ihrer Nische?

Näher an der Anwendung sind Geigers Arbeiten, die die Stammzellalterung, zumindest zu verlangsamen wenn nicht anzuhalten versucht. Im Labor hat er herausgefunden, dass alte Blutstammzellen, die durch Zytokine und Wachstumsfaktoren mobilisiert werden, plötzlich Eigenschaften aufweisen, die nicht denen gealterter Stammzellen gleichen. Die Frage, die sich dahinter verbirgt, stellt Geiger selbst: Was ändert sich, wenn man die Stammzellen aus ihrer Umgebung herausnimmt und woanders einsetzt? Seine sehr vorsichtig formulierte Annahme: Stammzellen könnten sich in Richtung Verjüngung verändern. Das würde bedeuten, dass Stammzellen in der Nische Eigenschaften besitzen, die sich negativ auf die Stammzellen auswirken; im Umkehrschluss hieße das, dass sie sich verändern ließen, nähme man sie aus ihrer physiologischen Nische heraus.

Bessere Alterung im blutbildenden System

Geigers Forschung an der physiologischen Alterung von Stammzellen zielt letzten Endes darauf ab, den Alterungsprozess zu verlangsamen, die Alterung im blutbildenden System zu verbessern, die für viele ältere Menschen Probleme mit sich bringt. Denn deren eingeschränkte oder geschwächte Bildung roter Blutzellen beeinträchtige das adaptive und das nicht-adaptive Immunsystem und führe zu Schwierigkeiten nach der Chemotherapie und bei Infektionen. Gerade Blutzellen des nichtadaptiven Immunsystems werden, so Geiger, über Umwege von den HSZ gebildet. Und alte HSZ, das sei eindeutig gezeigt worden, haben tatsächlich Probleme, diese Zellen wirkungsvoll zu generieren.

Mit Ulmer Partnern Rätsel lösen

In Ulm, einem der wenigen Schwerpunkte adulter Stammzellforschung in Deutschland, wird Geiger viele Kooperationspartner finden, mit denen zusammen er dem immer noch rätselhaften Zusammenhang zwischen Alterung und Krebs auf die Spur zu kommen hofft. Diese Frage will er im blutbildenden System angehen, zuerst im physiologischen, dann in genetisch veränderten Modellen. Wenn sich physiologisch erklären ließe, warum der alte Mensch mehr Leukämie oder Krebs allgemein bekommt, ließen sich möglicherweise Mittel finden, um diesen Prozess zu verlangsamen oder die Krebstherapien auf das Alter der Patienten abzustimmen.

Literatur: Geiger, H. et al.: Stem Cells, Aging, Niche, Adhesion and Cdc42, in: Cell Cycle 6:8, s. 884-887, 15. April 2007.

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