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Individuelle Genomsequenzierung – für wen?

Die Sequenziertechniken der neuen Generation sind so schnell und effektiv, dass jetzt im Internationalen Krebsgenomprojekt, an dem das Deutsche Krebsforschungszentrum maßgeblich beteiligt ist, die Sequenzierung Tausender individueller Krebsgenome in Angriff genommen wird. Inzwischen bieten auch Privatunternehmen die Entzifferung persönlicher Genome zum Eigengebrauch an, und die problematische Vision eines „googling your genes“ für jedermann könnte Wirklichkeit werden.

Sequenzier-Roboter des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik © MPG

Das Humangenomprojekt (HGP), das 2001 mit der (annähernd) kompletten Sequenzierung der drei Milliarden Basenpaare (bp) des menschlichen Genoms nach etwa sieben Jahren abgeschlossen wurde, hat etwa drei Milliarden US-Dollar gekostet. Seitdem sind Kosten und Zeitaufwand für die Sequenzierung ständig gesunken.

Auf dem Weg zum Tausend-Dollar-Genom

Im Juni 2007 verkündete die Firma 454 Life Sciences, dass sie das vollständige Genom von James Watson sequenziert hatte, und etwa zeitgleich gab sein Rivale, der umstrittene Gen-Entrepreneur und Forscher Craig Venter die Dekodierung seines eigenen Genoms bekannt, dessen Sequenz vollständig und frei verfügbar in der Fachzeitschrift PLoS Biology abgedruckt wurde. Die geschätzten Kosten dieser individuellen Genomsequenzierungen lagen bei etwa einer Million Dollar. Als ein Jahr später der amerikanische Schriftsteller Richard Powers sein Genom als Mensch „Nummer 9" (R. Powers: Das Buch Ich #9) im Rahmen des „Personal Genome Project" (PGP) sequenzieren ließ, kostete es nur noch weniger als ein Drittel  davon, bei einem Aufwand von „2.000 Arbeitsstunden und 9.000 Stunden Premium-Rechnerzeit". Das kalifornische Unternehmen Complete Genomics, Inc., bietet inzwischen die vollständige Entzifferung individueller menschlicher Genome für nur 5.000 US-$ an, wie der „SPIEGEL" am 07.10.2008 schrieb. 

Der Preissturz ist die Folge gewaltiger technologischer Fortschritte. Während das HGP auf der Jahrzehnte zuvor von Frederick Sanger entwickelten Sequenziertechnik beruhte, bei der etwa hundert Sequenzen mit einer Länge von bis zu 1.000 Nukleotiden parallel bestimmt werden können, setzt man heute beim sogenannten „next generation sequencing“ neue Instrumente ein, die eine hunderttausendfach bis millionenfach höhere Kapazität haben. Aber schon wird die dritte Generation der Sequenzierungstechnik auf Einzelmolekülbasis angekündigt, bei der Kosten und Zeitaufwand noch einmal drastisch gesenkt werden könnten. In wenigen Jahren werden sich Menschen die Entzifferung ihres gesamten individuellen Erbguts für rund 1.000 Dollar leisten können und nach Überzeugung vieler Experten davon auch Gebrauch machen.

Genomanalysen für die personalisierte Krebstherapie

DNA-Sequenz mit methylierten Basen (in der Mitte). © MPG/Bock

Die Medizin hat längst begonnen, sich des Wissens aus dem individuellen Erbgut der Patienten zu bedienen mit dem Ziel, eine auf die genetische Ausstattung des Patienten abgestimmte, maßgeschneiderte Behandlung zu finden. Die „Personalisierte Medizin" verspricht höhere Wirksamkeit und geringere Nebenwirkungen. Bei manchen Krebsformen wie Brustkrebs, metastasierter Dickdarmkrebs und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs sind Gentests heute schon zwingend vorgeschrieben, bevor man mit neuen „molekular gezielten" (und sündhaft teuren) Medikamenten behandelt. So ist es besonders die Onkologie, die sich von umfassenden systematischen Genomanalysen Fortschritte für die Behandlung der Patienten verspricht.

Krebs ist eine Krankheit des Genoms. Jeder Tumor und jeder Krebspatient ist anders. Das hatten vor allem amerikanische Studien an Dickdarm- und Brustkrebs deutlich gemacht, die zeigten, dass Tumoren oft 10.000 oder mehr Mutationen aufwiesen und sich individuell in ein- und derselben Krebsart erheblich in ihrem Mutationsprofil unterschieden. Diese Erkenntnisse waren ausschlaggebend für den Start des Internationalen Krebsgenomprojekts, des größten und ehrgeizigsten biomedizinische Forschungsvorhabens seit dem Humangenomprojekt.

Das Internationale Krebsgenomprojekt

Nach mehrjährigen Vorarbeiten durch das Internationale Krebsgenom-Konsortiums (ICGC), in dem bisher 22 Staaten vertreten sind, hat die Datensammlung für das Vorhaben begonnen. Ziel ist es, „eine umfassende Beschreibung der genomischen, transkriptomischen und epigenomischen Veränderungen bei 50 verschiedenen Tumortypen und/oder -subtypen, die auf dem Erdball von klinischer und gesellschaftlicher Bedeutung sind, vorzunehmen“ (ICGC, März 2010). Dazu sollen etwa 500 Tumoren pro Tumortyp analysiert werden; bei seltenen und homogenen Krebsarten können es auch weniger sein, bei großen und heterogenen Tumoren sind vielleicht mehr erforderlich. Zusammen sollen also 25.000 oder mehr Krebsgenome aller wichtigen Organsysteme - und dazu die des entsprechenden gesunden Gewebes - untersucht werden. Von den Ergebnissen erwartet man neue Ansatzpunkte für zielgerichtete, nebenwirkungsarme Therapien.

Prof. Dr. Peter Lichter © DKFZ

Deutsche Wissenschaftler sind am ICGC maßgeblich beteiligt. Koordiniert vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) konzentrieren sich die Forscher auf pädiatrische Hirntumoren, die Hauptursache der Krebssterblichkeit im Kindesalter. Die beiden wichtigsten Hirntumoren bei Kindern sind das Medulloblastom, an dem in Deutschland etwa hundert kleine Patienten jährlich erkranken, und das pilozytische Astrozytom, das jedes Jahr bei etwa 200 Kindern diagnostiziert wird. Bei beiden Krebserkrankungen hat das DKFZ schon gute Vorarbeiten geleistet und verfügt über umfangreiche Sammlungen an Tumorproben, wie Professor Peter Lichter, Leiter der Molekularen Genetik am DKFZ und Koordinator des deutschen ICGC-Verbunds „PedBrainTumor", erklärt.

Das PedBrainTumor-Projekt ist in verschiedene Teilprojekte gegliedert, die von international ausgewiesenen Experten geleitet werden. Neben dem DKFZ sind aus Heidelberg das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen, die Universität und das Universitätsklinikum sowie das European Molecular Biology Laboratory beteiligt. Das Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Düsseldorf unter Leitung von Professor Guido Reifenberger übernimmt die Pathologie und Qualitätskontrolle sowie die Analyse kleiner RNAs. Das Transkriptom wird im Labor von Professor Hans Lehrach am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin analysiert. Die Sequenzierung der genomischen DNA erfolgt am DKFZ, aber „Teile der Sequenzier-Arbeiten werden wir an spezialisierte Unternehmen als Auftrag vergeben", erklärt Peter Lichter. „Die rasante technische Entwicklung lässt die Preise für die DNA-Sequenzierung kontinuierlich fallen, daher schreiben wir immer nur für sechs Monate aus und können so die Kosten für das Gesamtprojekt senken." Auch die Analyse des Methylierungsstatus, also der epigenetischen Mutationen, wird am DKFZ durchgeführt.

Die verschiedenartigen Analysen müssen in bis zu 30fachen Durchläufen erfasst werden, um die Qualität der Ergebnisse abzusichern. Die anfallenden gewaltigen Datenmengen zu speichern und zu analysieren, stellt eine besondere Herausforderung dar. Nach dem Reglement des ICGC werden die generierten Daten streng unterteilt in solche allgemeiner Natur, zu denen die internationale Forschergemeinschaft freien Zugang hat, und in persönlichkeitssensitive Daten, die strikt kontrolliert werden. Zu letzteren gehören natürlich die individuelle Genomsequenz, die Genexpression und alle detaillierten phänotypischen Daten. Alle Daten der deutschen ICGC-Projekte laufen bei Professor Roland Eils, dem stellvertretenden Sprecher des Verbunds, zusammen. Eils, Leiter der Abteilung Theoretische Bioinformatik am DKFZ, baut dazu mit Mitteln des Bundes und des Landes Baden-Württemberg am BioQuant-Zentrum der Universität Heidelberg eine der weltweit größten Datenspeichereinheiten für die Lebenswissenschaften mit einer Kapazität von sechs Millionen Gigabytes auf.

Venters Vision

J. Craig Venter - Prophet oder Mephisto? © Florida State University

Wenn es im großen Maßstab Wirklichkeit wird, dass man seine individuelle Genomsequenz für tausend Dollar erstellen und zum Beispiel auf einem elektronischen Chip speichern kann, wird das Hauptproblem der Zukunft in der Bewältigung und sinnvollen Analyse dieser ungeheuren Datenfülle liegen. Herkömmliche Computertechniken reichen dafür nicht mehr aus. Bezeichnend ist, dass Craig Venter sich schon 2005 an Sergej Brin, den Mitbegründer und President of Technology von Google wandte, dessen Suchmaschine ihren Erfolg ihrer in der Welt einzigartigen Rechenkapazität verdankt. Venter beschrieb seine Vision („googling your genes") wie folgt: „Die Menschen werden sich in eine Googlesite einloggen, indem sie Suchkapazitäten nutzen, und sie werden die Fähigkeit gewinnen, Dinge über sich selbst in Erfahrung zu bringen und darüber, wie sich diese im Laufe der Zeit verändern. Was bedeutet es, über eine bestimmte genetische Variation zu verfügen? Was weiß man sonst noch darüber? Anstatt diese Fragen einigen wenigen Elitewissenschaftlern zu überlassen, die der Welt die Antwort vorschreiben, werden mit Google Millionen von Wissenschaftlern entstehen" (zitiert aus: Helga Nowotny & Giuseppe Testa: „Die gläsernen Gene - Die Erfindung des Individuums im molekularen Zeitalter". Suhrkamp 2009).

Sergej Michailovich Brin © Rossijskaja Akademija Nauk

Sergej Brin nahm die Herausforderung gern an. Er heiratete 2007 die Biotechnologin Anne Wojcicki, Mitgründerin der Silicon Valley-Firma „23andMe" (benannt nach der Zahl der menschlichen Chromosomen), eine „personal genomics company", die Methoden entwickelt, mit denen die Kunden selbst ihre genetische Information analysieren und verstehen sollen. Durch den Service von 23and Me entdeckte Brin, dessen Mutter an Parkinson erkrankt ist, dass er im LRRK2-Gen dieselbe Mutation wie seine Mutter trägt, wodurch sich für ihn die Wahrscheinlichkeit, selbst später an Parkinson zu erkranken, auf 20 bis 80 Prozent erhöht. Das britische Magazin „The Economist" schrieb am 6. Dezember 2008 dazu: „Mr. Brin betrachtet seine Mutation im LRRK2-Gen wie ein Computer-Virus in seinem persönlichen Code - nicht verschieden von den „bugs", die Googles Ingenieure jeden Tag ausmerzen müssen. Er sieht sich selbst in einer glücklichen Situation: Indem er sich selbst hilft, kann er auch anderen helfen. Nach seiner Überzeugung ist Wissen immer gut, und ganz sicher immer besser als Nicht-Wissen." Eines Tages, so Brins Hoffnung, würde jedermann seinen eigenen genetischen Code kennen und damit den Ärzten, Patienten und Forschern helfen können, die Daten zu analysieren und die „bugs" zu reparieren.

Angst vor Missbrauch

Nicht jeder, besonders im skeptischen Europa, teilt diesen Fortschrittsglauben und Optimismus. Die Namen Craig Venter und Google stehen für viele Menschen geradezu als Synonyme für den unbeschränkten und gegebenenfalls skrupellosen Einsatz aller Möglichkeiten, welche die Gen-und Informationstechnologien bieten können. Sie haben Angst vor dem „gläsernen Menschen“, dass die Daten über das Allerpersönlichste, was ein Mensch besitzen kann – seine individuellen Gene – in falsche Hände geraten und Missbrauch getrieben werden könnte, und sie haben Misstrauen gegenüber einer Hybris, die anscheinend alles Denkbare für machbar hält und alles Machbare auch machen will. Sie fragen sich aber auch: Will ich mein Genom überhaupt kennen – um womöglich zu erfahren, dass ich die Veranlagung für eine Krankheit habe, zu der es keine Therapie gibt?

Das Recht auf Nicht-Wissen sollte sich niemand nehmen lassen, und Misstrauen, was mit den Daten passieren könnte, ist nicht unbegründet. In der heutigen Ära der Systembiologie, wozu die Bioinformatik untrennbar dazugehört, ist die massenhafte Generierung von Daten zum Hauptgeschäft der Forschung geworden. Damit ist die frühere Unterscheidung zwischen Wissen und Anwendung, zwischen Wissenschaft und Technik obsolet, auch wenn manche Forscher das nicht wahrhaben wollen. Nach den Worten von Professor Helga Nowotny, der Vizepräsidentin des European Research Council, und Professor Giuseppe Testa vom European Institute of Oncology gilt heute: „Das Leben zu erkennen heißt, das Leben zu verändern.“

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