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Jörg Overhage untersucht wie Bakterien auf Stress reagieren

Bakterien gibt es schon sehr lange. Und es wird sie vermutlich noch lange geben. Sie passen sich an alles an, was für eine Zelle potenziell tödlich ist: Hitze, Hunger, Strahlung, giftige Chemikalien oder Angriffe durch unser Immunsystem. Die Stresstoleranz ist aber nicht nur eine Fähigkeit eines jeden Individuums. Wird es ungemütlich, schließen Mikroorganismen sich zusammen. Wie klinisch und industriell relevante Bakterien auf Stress reagieren, untersucht das Team von Dr. Jörg Overhage vom Karlsruher Institut für Technologie (KIT). Den Forschern geht es um die komplexen Signalsysteme, die die zelluläre Stressabwehr in Gang bringen. Aber auch um die molekularen Signalkaskaden, die den Mannschaftsgeist der Organismen wecken.

Eine seitliche Aufsicht auf einen vier Tage alten Pseudomonas aeruginosa Biofilm im Konfokalen Laser-Scanning Mikroskop, bei dem eine sogenannte Live/Dead-Färbung mit Fluoreszenzfarbstoffen vorgenommen wurde. Grün=lebend, Rot=tot. © Dr. Jörg Overhage

Viele Herstellungsprozesse in der Pharmaindustrie (auch Biotechnologie, Lebensmitteltechnologie, etc.) erfordern sterile Bedingungen. Genauso dient die Trinkwasseraufbereitung dazu, unerwünschtes mikroskopisches Leben zu beseitigen. Und auf der Oberfläche von Körperimplantaten oder in Katheterkanülen sind Bakterien erst recht ungern gesehene Bewohner. Ganz zu schweigen von der Lunge eines Patienten auf der Intensivstation. Aber Desinfektionsmittel und Antibiotika reichen oft nicht aus. Trotz wiederholter Behandlung mit antibakteriellen Chemikalien überleben Mikroorganismen manchmal überraschend gut, Stress hin oder her. Eine Bakterienzelle erkennt unwirtliche Umwelteinflüsse und setzt in ihrem Inneren Signalkaskaden in Gang, die zelluläre Schutzmechanismen einleiten. Sie schließt sich mit Nachbarn zum Beispiel zu sogenannten Biofilmen zusammen - also zu komplex aufgebauten Gemeinschaften aus Tausenden von Bakterienzellen, die Schutz bieten. „Wir möchten die molekularen Signalprozesse verstehen lernen, die bakterielle Schutzreaktionen gegen Stress regulieren“, sagt Dr. Jörg Overhage, Leiter der jungen Nachwuchsgruppe Bacterial Stress Response and Process Engineering am Karlsruher Institut für Technologie (KIT).

In Krankenhäusern und auf Intensivstationen gefürchtet

Pseudomonas aeruginosa Biofilm im Konfokalen Laser-Scanning Mikroskop, bei dem eine sogenannte Live/Dead-Färbung mit Fluoreszenzfarbstoffen vorgenommen wurde. Grün=lebend, Rot=tot. Rechts wurde ein Antibiotikum in 32-facher minimaler Hemmdosis verabreicht. Trotz der 32fachen! minimalen Hemmkonzentration sind immer noch viele lebende Zellen im Biofilm vorhanden - Planktonische Zellen (also frei-lebende Zellen) wären schon bei einem Zweiunddreißigstel der Dosis abgetötet worden. © Dr. Jörg Overhage

In mehr als drei Milliarden Jahren Evolution haben Bakterien solche Schutzmaßnahmen erlernen können. Ob im ewigen Eis der Arktis oder in der Hitze von Vulkanquellen: Bakterien kommen überall zurecht. Der Modellorganismus im Overhage-Labor, Pseudomonas aeruginosa, codiert in seinem Genom zum Beispiel für rund 500 Regulatoren und Signalsensoren, die mit der Erkennung und Verarbeitung von abiotischem Stress wie Hitze, Salz, Strahlung oder Antibiotika betraut sind. Rund zehn Prozent seines Erbguts machen damit sogenannte Stressregulatoren aus. Das macht dieses Bakterium zu einem der gefährlichsten Krankheitserreger für bereits vorgeschwächte Menschen. Pseudomonas aeruginosa wird rasend schnell resistent gegenüber Antibiotika und ist deshalb besonders in Krankenhäusern und auf Intensivstationen gefürchtet. Und auch im Bereich der Trinkwasseraufbereitung bildet es Biofilme, gegen die es Desinfektionsmittel schwer haben. Mikroorganismen in Biofilmen sondern eine sogenannte extrazelluläre Matrix nach außen ab. Diese Schicht aus Proteinen, Nukleinsäuren und Kohlenhydraten umhüllt die Kolonie und bildet eine Barriere für Chemikalien, Fressfeinde oder unser Immunsystem. Außerdem wechseln einige Bakterienzellen im Biofilm in einen sogenannten Persister-Modus; sie schlafen gewissermaßen ein. Sie haben so gut wie keinen Stoffwechsel mehr, weshalb sie von den gängigen antimikrobiellen Substanzen nicht getötet werden können, die Stoffwechsel- oder Zellteilungsprozesse anvisieren. Nachdem der Stress ein Ende hat, wachen sie auf und fangen wieder an, sich zu vermehren.

In einem ihrer Projekte konnten Overhage und sein Team zeigen, wie Pseudomonas-Bakterien bei Kontakt mit einem häufig eingesetzten Desinfektionsmittel, das u.a. auch in der Trinkwasseraufbereitung verwendet wird, reagieren. „Dieses Mittel löst im Inneren der Bakterienzelle normalerweise die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies aus“, sagt Overhage. „Diese zerstören molekulare Strukturen wie DNA, Proteine oder Lipide und stören so zum Beispiel die Arbeit der Membranproteine in der Atmungskette.“ Aber oft bringt dieser oxidative Stress die Bakterien nicht gleich vollständig um. Bei subletalen Konzentrationen konnten die Karlsruher Forscher eine erhöhte Biofilmbildung feststellen (eine Stimulierung der Biofilmbildung also). „Wir haben Hinweise darauf, dass eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration des Moleküls zyklisches di-GMP dafür verantwortlich ist“, sagt Overhage. Dieses Molekül ist ein bekannter und bedeutender second Messenger, ein Signalmolekül also. Seine vermehrte Bildung wird angeregt, nachdem die Zelle über eine bisher nicht identifizierte Signalkaskade das Desinfektionsmittel detektiert hat. „Eine erhöhte intrazelluläre Konzentration von zyklischem di-GMP führt dazu, dass sich Pseudomonas-Bakterien zu Biofilmen zusammenschließen“, sagt Overhage. Wie die genauen Mechanismen der Signalweiterleitung funktionieren und über welche Moleküle die sich zusammenschließenden Bakterien mit einander kommunizieren, versuchen Overhage und Co in zukünftigen Projekten herauszufinden.

Eine Zelle lässt die Jalousien runter

In einem anderen Projekt haben die Karlsruher indessen ein Membranprotein entdeckt, das Stresssignale detektieren kann, eine sogenannte Histidin-Kinase. Dieses Protein sitzt in der Membran der Bakterienzelle und erkennt unter anderem Moleküle der humanen Immunabwehr (sogenannte antimikrobielle Peptide), aber auch Antibiotika. Daraufhin interagiert es mit einem Transkriptionsregulator im Zellinneren, das die Transkription verschiedener Gene im Bakteriengenom hoch- oder runterreguliert. Darunter ist zum Beispiel das Gen für das Molekül Lipopolysaccharid (LPS), ein bekannter Bestandteil der bakteriellen Zellwand, das diese undurchlässig macht für Antibiotika und andere Chemikalien. Ein weiterer Schutzmechanismus also, bei dem die Bakterienzelle gewissermaßen die Jalousien runterlässt und unangreifbar wird. „Im therapeutischen Bereich ist es wünschenswert, solche Schutzmechanismen von Bakterien zu kennen und die molekularen Vorgänge genau zu verstehen“, sagt Overhage. „Und vielleicht lernt man irgendwann, sie auch gezielt zu umgehen oder gar zu unterbinden.“

In einem holistischen Ansatz wollen Overhage und seine Kollegen irgendwann das gesamte Netzwerk an regulatorischen Komponenten verstehen lernen, die mit der Signalerkennung und Signalweiterleitung sowie mit den Reaktionen im Zusammenhang mit abiotischem Stress stehen. Zu diesem Zweck führen sie ganzheitliche Screens des Genoms von Pseudomonas aeruginosa durch, um weitere molekulare Mitspieler in diesem komplexen Geschehen aufzuspüren. Ein Fernziel dieses systembiologischen Ansatzes ist es, wie erwähnt, molekulare Angriffspunkte zu finden, an denen man beim Kampf gegen die Biofilmbildung und gegen die Antibiotika-Resistenz ansetzen könnte. Aber der Kampf gegen Bakterien ist nur die eine Seite der Medaille. Biofilme können für uns Menschen auch nützlich sein. In unserem Darm etwa oder in Kläranlagen können Bakteriengemeinschaften helfen, organische Nähr- oder Giftstoffe abzubauen.

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