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Johannes Hübner erforscht Darmbakterien und ihre süß-saure Hülle

Enterokokken haben einen janusköpfigen Charakter. Sie bereichern die Flora in jedem menschlichen Magen-Darm-Trakt und kommen zum Beispiel als Geschmacksverstärker im Käse zum Einsatz. Aber von einem Moment auf den anderen können sie plötzlich zu Krankheitserregern werden und gehören als solche zu den Hauptproblemkeimen in Kliniken. Prof. Dr. Johannes Hübner von der Universitätsklinik Freiburg untersucht unter anderem, wie die Bakterien mit ihren Wirtszellen interagieren. Der Fokus auf bestimmte Zuckerstrukturen in der Hülle der Mikroorganismen könnte irgendwann - so die Hoffnung - eine Impfung möglich machen.

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Enterococcus faecalis © Prof. Dr. Johannes Hübner

Sie sind regelrechte Staubsauger für Resistenzgene. Die grampositiven Bakterien der Gattung Enterococcus leben zum Beispiel im menschlichen Darm und kommunizieren dort ständig untereinander oder mit anderen Bakterienarten. Treffen sie auf Verwandte, die resistent sind gegen Antibiotika, docken sie an diese an und nehmen die hilfreichen Antibiotika-Resistenzgene über eine Art Schlauchbrücke auf. „Enterokokken waren die ersten Bakterien, die praktisch gegen alle bekannten Antibiotika resistent waren, inklusive dem in den 50ern als Reserveantibiotikum entwickelten Vancomycin“, sagt Prof. Dr. Johannes Hübner, Leiter einer Forschungsgruppe in der Abteilung für Infektionsmedizin am Universitätsklinikum Freiburg. „Das versetzt viele Mediziner in Angst. Vor allem in den USA, aber zunehmend auch in europäischen Krankenhäusern, gibt es heute regelmäßig Enterokokken-Ausbrüche, die aufgrund der Multiresistenz nur schwer in den Griff zu kriegen sind.“

Hochkomplexe Zuckerstrukturen

Schema einer Bakterienhülle mit kapsulären Polysacchariden © Prof. Dr. Johannes Hübner

Der erwähnte Gentransfer ist die Ursache für die rasche Verbreitung von Resistenzen innerhalb dieser Bakterien-Spezies. Was aber tun, wenn die alten Waffen nichts mehr helfen? Hübner und sein Team haben das Ziel, eine Immuntherapie gegen Enterokokken-Infektionen zu entwickeln. Und auch die Pharmaindustrie steht vor einem Paradigmenwechsel: Weg von den Antibiotika hin zu neuartigen "Biologicals" wie zum Beispiel Vakzinen. Wichtig wäre das vor allem für Risikogruppen wie etwa immunsupprimierte Krebskranke oder Patienten auf Intensivstationen.

Sieben Jahre lang hat Hübner bereits an der Harvard Medical School in Boston eine eigene Forschungsgruppe zu diesem Thema geleitet, bevor er 2004 nach Freiburg zurückkam. In seinem Fokus stehen Moleküle in der Hülle von grampositiven Bakterien, die sogenannten Kapselpolysaccharide. Diese hochmolekularen, manchmal verzweigten Zuckermolekülketten bilden eine Schicht um das Bakterium, die für das Andocken an eine Wirtszelle und den Schutz vor der körpereigenen Immunabwehr entscheidend ist. „Würde es gelingen, spezifische Strukturen in dieser Schicht zu finden, auf die das menschliche Immunsystem besonders gut reagiert, dann wäre es unter Umständen möglich, eine Impfung gegen multiresistente Enterokokkenstämme zu entwickeln“, sagt Hübner.

Kein leichtes Unterfangen, denn die Forschung an Kapselpolysacchariden ist eine Wissenschaft für sich. Die Isolierung, Reinigung und Charakterisierung der komplexen Zuckerstrukturen ist wesentlich komplizierter als bei Proteinen. Sie erfordert riesige Mengen an Probenmaterial. Zwischen sechs und zwanzig Liter Bakteriensuspension müssen die Forscher um Hübner etwa in Kolben anwachsen lassen, zentrifugieren, mit enzymatischen Methoden abtöten und filtern, bevor sie überhaupt an auswertbare Mengen der Polysaccharide herankommen. Und auch die genaue Identifizierung der Moleküle mit biochemischen und biophysikalischen Methoden ist kompliziert und teuer. „Wir sind weltweit die einzige Gruppe, die diese Molekülfamilie bei Enterokokken untersucht“, sagt Hübner. „Aber wir kommen nicht ohne Kooperationen aus, etwa mit dem Forschungszentrum Borstel, das für uns unter anderem kernspinspektroskopische Analysen durchführt.“

Ziel Nummer 1 für einen Impfstoff

Eine Immunfluorezenzaufnahme von Enterococcus faecalis (grün), der den Darm einer Maus kolonisiert (rot). © Prof. Dr. Johannes Hübner.

Eine ganze Reihe von Zuckerstrukturen in den Kapseln von Enterokokken haben die Freiburger inzwischen mit chemischen Verfahren wie der Gel-Chromatographie voneinander getrennt und näher charakterisiert. Eine Vielfalt an Teichonsäuren, Lipoteichonsäuren, unterschiedlichen kapsulären Polysacchariden oder Kohlenhydraten, die an Proteine oder Fettsäuren gebunden sind, finden sich in den Hüllschichten einzelner Arten. Und die Wissenschaftler konnten auch die Funktionen einiger Vertreter aufklären. So konnten sie zum Beispiel 2006 zeigen, dass eine von ihnen entdeckte Lipoteichonsäure daran beteiligt ist, antibakterielle Peptide abzuwehren. Das ist zum Beispiel im Darm wichtig, denn es schützt die dort symbiotisch lebenden Mikroorganismen und reguliert damit die Darmflora. Aber es könnte auch pathogene Stämme schützen.

Ein anderes Kapselpolysaccharid ist zur Zeit das Ziel Nummer 1 für einen Impfstoff. Gemeinsam mit einem größeren Pharmaunternehmen sind Hübner und Co. dabei, einen solchen zu entwickeln. Hierzu testen sie, welche Bereiche des von ihnen entdeckten Moleküls besonders gut geeignet sind, eine Reaktion des Immunsystems auszulösen. Außerdem versuchen sie, ihre Wirkstoffe mit Proteinen zu koppeln, um das Immunsystem dazu zu bringen, Gedächtniszellen für die kombinierten Antigene zu entwickeln. Damit das Immunsystem auch noch nach Jahren sofort bereit ist, wenn gefährliche Enterokokken eine Invasion starten.

Bakterien in luftigen Höhen

Aber auch andere Aspekte der Mikrobiologie stehen im Fokus der Forscher um Hübner. Zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Elisabeth Grohmann untersucht das Team etwa, wie Enterokokken es schaffen, so schnell gegen Antibiotika resistent zu werden. Bei dieser Forschung geht es um die Frage nach den konkreten Mechanismen, mit denen Bakterien Gene untereinander austauschen können. Zudem ist von Interesse, welche Gene die Multiresistenz überhaupt vermitteln.

Ein vor einem Jahr angelaufenes Projekt, an dem mehrere deutsche und mexikanische Forschungspartner beteiligt sind, widmet sich der Frage nach der Übertragung von Resistenz in den Abwässern der Riesenmetropole Mexico City. In der 20-Millionen-Stadt laufen alle Abwässer ungeklärt in ein Seitental in der Wüste, wo eine grüne Oase gedeiht. Dort versickert das Wasser und wird in Aquiferen gesammelt, von wo aus es zurück in den Trinkwasserkreislauf gelangt. In den Abwässern finden sich Rückstände von Antibiotika und Tausende von Bakterienarten. Wächst dort die Zahl der resistenten Stämme? Welches Problem stellen die Mikroorganismen dar, die nach Mexico City zurückgelangen?

Zu sehen sind sechs Fotos, die eine Kläranlage und verschiedene Wasserabflüsse zeigen.
Ein groß angelegtes internationales Projekt widmet sich der Frage, welche Rolle der Austausch von Antibiotika-Resistenzgenen in Abwässern der Riesenmetropole Mexico-City spielt. © Prof. Dr. Johannes Hübner

Ein ganz neues Projekt schließlich ist die Zusammenarbeit mit der Europäischen Weltraumagentur (ESA) und verschiedenen anderen Kooperationspartnern. Hier untersuchen Grohmann, Hübner und Co., warum Bakterien auf der Oberfläche sensibler Bauteile der Internationalen Raumstation (ISS) Biofilme bilden. Die komplex organisierten Gemeinschaften aus Mikroorganismen sind nur schwer wieder loszuwerden. „In Zukunft wollen wir untersuchen, ob die Schwerkraft eine Bildung von Biofilmen beeinflusst und ob dafür bisher unbekannte genetische Programme verantwortlich sind“, sagt Hübner. Selbst werden die Forscher wohl nicht ins All reisen. Aber das Projekt an sich will durchaus hoch hinaus.

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