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Jost Leemhuis – das Reelin-Signalnetzwerk und psychiatrische Erkrankungen

Das Gehirn hat eine erstaunlich geordnete Architektur. Die Schichten aus Nervenzellen im sogenannten Cortex entstehen während der Entwicklung und sind wichtig für das Zusammenspiel aus elektrochemischen Impulsen, das unser Denken, Fühlen und Erinnern möglich macht. Ohne das Molekül Reelin und seine Mitspieler in früh aktivierten Signalkaskaden kommt die Ordnung nicht zustande. Dr. Jost Leemhuis vom Zentrum für Neurowissenschaften in Freiburg untersucht die molekularen Vorgänge an und unter Zellmembranen, die durch Reelin ausgelöst werden. Der Pharmakologe ist inzwischen überzeugt: „Wir müssen weg von der Idee eines linearen Signalgeschehens.“ Leemhuis' Ergebnisse und seine für die Zukunft geplanten Projekte nehmen auch neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer oder psychiatrische Leiden wie Depression und Schizophrenie ins Visier.

Dr. med. Jost Leemhuis © Dr. med. Jost Leemhuis

Aus Knockout-Versuchen ist seit einigen Jahren klar: Das Glykoprotein Reelin ist ein wichtiges Signalmolekül; es sorgt zum Beispiel dafür, dass der Cortex von Mäusen am Ende der Embryonalentwicklung korrekt geschichtet ist. Weitere Untersuchungen enthüllten die Funktionen von Reelin auf der Zellebene: Das Molekül steuert zum Beispiel das Wachstum von Axonendigungen oder Dendriten. Im Inneren einer Nervenzelle reguliert es außerdem den Frachtverkehr über sogenannte Vesikel, also Bläschen, die neu synthetisierte Eiweiße an ihren Bestimmungsort in der Zelle bringen und damit die korrekte Funktionsweise von Neuronen erst möglich machen. Das Wachstum und die Beweglichkeit von Zellfortsätzen sowie der Vesikeltransport sind eng geknüpft an dynamische Vorgänge im Aktinskelett einer Zelle. Das Gerüst aus vernetzten Aktinmolekülen, das sich ständig auf- und abbaut, gibt der Zelle von außen gesehen eine flexible Form und von innen gesehen eine Art Schienennetz für den Güterverkehr. „Es war nur logisch, dass es zwischen dem Signalgeschehen um das Molekül Reelin und dem Aktinskelett eine Verbindung geben muss“, sagt Dr. Jost Leemhuis, Arbeitsgruppenleiter am Zentrum für Neurowissenschaften (ZfN) in Freiburg.

Schaltstationen für äußere Signale

Schnitte durch das Gehirn einer normalen Maus (links oben und links unten) und einer sogenannten Reeler-Maus (rechts oben und rechts unten). Das Gehirn der Reeler-Maus, bei der das Reelin-Signalling durch einen Knockout gestört ist, zeigt eine fehlende Schichtung des Cortex. © Christian Cremer

Diese Verbindung konnten der 1969 in Düsseldorf geborene Leemhuis und seine Kollegen vor einigen Jahren nachweisen. Möglich war das, weil sie in dem von Prof. Dr. Michael Frotscher gegründeten Zentrum für Neurowissenschaften (ZfN) ihre eigene Expertise mit dem Know-how der Arbeitsgruppe des Freiburger Neurowissenschaftlers Dr. Hans H. Bock kombinierten. Bock verfügte über verschiedene Mausmodelle, in denen die Funktion von Reelin untersucht werden konnte.

Leemhuis hingegen kam aus der Pharmakologie und der Zellbiologie. Er studierte zwischen 1990 und 1997 Medizin an der Universität Düsseldorf, promovierte 1998 in Biochemie und forschte als Postdoc unter anderem bei dem Freiburger Pharmakologen Prof. Dr. Klaus Aktories. 2007 habilitierte er sich, nach mehreren Auslandsaufenthalten, am Freiburger Institut für Pharmakologie im Bereich der sogenannten Rho-GTPasen. Diese kleinen Moleküle stellen in einer Zelle Schaltstationen für zahlreiche äußere Signale dar. Und so auch für Reelin. Reelin dockt üblicherweise an zwei Rezeptoren auf der Nervenzelle an: den Apolipoprotein E Rezeptor 2 (ApoER2) oder den Very Low Density Lipoprotein Rezeptor (VLDLR). Diese Rezeptoren sind auch am Lipidstoffwechsel einer Zelle beteiligt und stehen im Zusammenhang mit der Entstehung von Alzheimer. Ein Reelin-Rezeptor übersetzt das Signal über Konformationsänderungen ins Zellinnere. Das Signal kommt schließlich bei einer Rho-GTPase an.

Leemhuis und sein Team konnten ausgehend von der Kooperation mit der Bock-AG zeigen, dass es sich bei den für das Reelin-Signalling entscheidenden Rho-GTPasen hauptsächlich um Cdc42 und um Rac1 handelt. Beide Moleküle regulieren die Entwicklung und Beweglichkeit von Zellfortsätzen, Cdc42 ist außerdem für den Vesikeltransport wichtig. Das Entscheidende aber ist: Beide Moleküle entfalten diese Wirkung, indem sie Regulatoren des Aktinskeletts an- oder abschalten. Die molekulare Schnittstelle zwischen der zellulären und der molekularen Ebene war gefunden.

Eine Krankheit, viele Signale

Reelin dockt über einen seiner zwei Rezeptoren an der Zellmembran an. Eine Signalkaskade aktiviert schließlich Cdc42 und Rac1 im Zellinneren und führt zu den bekannten Reelin-Effekten. Das System ist aber auch mit anderen Signalsystemen verschaltet (hier beispielhaft mit dem Glutamat-NMDA-Signalweg). © Dr. med. Jost Leemhuis

Aber Rho-GTPasen wie Cdc42 oder Rac1 sind auch Schlüsselregulatoren von zahlreichen anderen Prozessen während der Entwicklung eines Säugetiers. Dazu gehören auch Vorgänge wie die Zellteilung oder die Entstehung von Synapsen. Leemhuis und andere Forscher haben in den letzten Jahren immer deutlicher enthüllt, dass Rho-GTPasen im Zentrum eines ganzen Netzwerks an Signalwegen stehen. Sie werden nicht nur durch Reelin-Rezeptoren aktiviert sondern auch durch viele andere wie etwa den NMDA-Rezeptor. Woher „weiß“ eine Rho-GTPase, von welchem Rezeptortyp und damit von welchem Signal sie aktiviert wurde? Woher weiß sie, welche Zellantwort sie einleiten soll: Vesikeltransport, Axonkegelwachstum, Zellteilung? „Eine wesentliche Rolle bei diesen Entscheidungen spielen sogenannte Guanin-Nukleotid-Exchange-Factors (GEFs)“, sagt Leemhuis. Diese Moleküle aktivieren Rho-GTPasen und versetzen sie damit in die Lage, auf verschiedene Ziele in der Zelle einzuwirken. Je nach GEF-Typ wird ein anderer Signalweg eingeschaltet, so die Vorstellung. „Wir sind momentan dabei, diese Prozesse genauer zu untersuchen“, sagt Leemhuis.

Eines jedoch ist schon heute klar: Die Signalvorgänge rund um das Molekül Reelin sind viel komplexer und verzweigter, als bisher angenommen. „Und weil diese komplexen Signalvorgänge mit dem Auftreten von Alzheimer oder psychiatrischen Leiden wie Depression, Schizophrenie und biopolaren Störungen assoziiert sind“, sagt Leemhuis, „kann nur ein breiter systembiologischer Ansatz die Ursachen der Erkrankungen enthüllen.“ Er und seine Kollegen haben daher zusammen mit Systembiologen und Physikern um Prof. Jens Timmer sowie mit Psychiatrie-Experten um Dr. Claus Normann aus Freiburg das interdisziplinäre Projekt Reelin-Sys ins Leben gerufen, in dem alle Ebenen der Forschung miteinander in Wechselwirkung treten sollen. „Erkrankungen wie Alzheimer oder Schizophrenie kommen nicht zustande, weil ein einziges Gen mutiert“, sagt Leemhuis. „Es ist immer ein multikausales Ursachengeflecht, und wenn man das Netzwerk aufgeklärt hat, dann kann vielleicht irgendwann - wie heute schon bei Krebs - eine Therapie entwickelt werden, die an mehreren Punkten gleichzeitig ansetzt.“ Leemhuis ist überzeugt: Man muss heute weg von den linearen Vorstellungen von Signalwegen. Und von der Idee, dass ein einzelner Forscher eine große Entdeckung machen kann, ohne sich mit anderen zu vernetzen.

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