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Kathrin Thedieck – Die Kunst, Signalgeschehen zu entschlüsseln

Es ist eine der wichtigsten Schaltzentralen in der Zelle – das Molekül mTOR regelt das zelluläre Wachstum in Abhängigkeit des Nährstoffangebots und spielt eine wichtige Rolle bei Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Prozessen der Alterung. Dr. Kathrin Thedieck vom Institut für Biologie III der Universität Freiburg interessiert sich für die Frage, wie etwa Insulin, Wachstumsfaktoren oder verschiedene Nährstoffe wie Aminosäuren das komplexe mTOR-System beeinflussen, und wie sich das auf Signalnetzwerke und das Wachstum humaner Zellen sowie die Lebensspanne ihres Modellorganismus C. elegans auswirkt. In einem systembiologischen Ansatz hat sie zusammen mit ihren Mitarbeitern jüngst die verzwickten Vorgänge um das mTOR-Netzwerk simuliert und ein Modell entwickelt, das die dynamischen Prozesse überraschend gut beschreibt.

Dr. Kathrin Thedieck © Privat

Sie war zunächst zwischen einem naturwissenschaftlichen und einem künstlerischen Studium hin- und hergerissen. Im Nachhinein findet sie ihre Entscheidung für die Biologie eine gute Wahl, denn gerade heute ist die Arbeit einer Forscherin in ihren Augen extrem interdisziplinär und gar nicht so weit entfernt von der Vorgehensweise eines Künstlers. „Der Verlauf eines Experiments erfordert viel handwerkliches Können, aber die Ideenbildung und die Konzeption der Versuche ist ein extrem kreativer Prozess“, sagt Dr. Kathrin Thedieck vom Institut für Biologie III der Universität Freiburg. Die 1977 im westfälischen Hamm geborene Nachwuchsgruppenleiterin aus der Abteilung für Bioinformatik und Molekulargenetik des C.-elegans-Experten Prof. Dr. Ralf Baumeister beschäftigt sich heute mit einem Signalnetzwerk in humanen Zellen und im Wurmmodell, das vor allem aus der klinischen Perspektive spannend ist. Und dem in seiner ganzen Komplexität nur mit kreativen Lösungen beizukommen ist.

Ein Messfühler für den Hunger

Nach einem Diplomabschluss im Studiengang Biotechnologie in Straßburg 2001 promovierte Thedieck im Bereich der Signalforschung und Proteomik am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und machte dann zwischen 2006 und 2008 ihren Postdoc am Biozentrum Basel bei Prof. Dr. Michael N. Hall. Im Fokus ihrer Forschung steht auch heute das von Hall beschriebene Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), ein zelluläres Protein, das mit Rapamycin interagiert. Rapamycin ist ein Medikament, welches das Immunsystem unterdrücken kann und vor allem in der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen eingesetzt wird. Seine Wirkung entfaltet es, weil es mTOR hemmt. mTOR wiederum steuert normalerweise Prozesse, die das Wachstum einer Zelle fördern, wie etwa die Synthese von Proteinen und Ribosomen. mTOR reagiert unter anderem auf Nährstoffe wie Aminosäuren, auf den Energielieferanten ATP oder auf das Hormon Insulin, das den Zuckerspiegel im Blut reguliert. „Es ist damit ein Messfühler, der den Ernährungsgrad einer Zelle detektiert und in dessen Abhängigkeit Wachstum erlaubt oder verbietet“, sagt Thedieck. Genau deshalb wirkt Rapamycin auf Tumoren – in Krebszellen ist mTOR oft hyperaktiv, und das Medikament hemmt das Molekül und damit das Krebszellwachstum.

Die biologischen Modelle der Forschungsgruppe von Dr. Kathrin Thedieck: Blick auf den Modellorganismus C. elegans und in humane Zellen © Dr. Kathrin Thedieck

Thedieck und ihre Mitarbeiter vom Freiburger Institut für Biologie III wissen heute zum Beispiel, dass ihre Würmchen um fast das Doppelte älter werden, wenn man in ihren Zellen den Insulinrezeptor und damit auch TOR (in Nichtsäugern fällt das "m" bei der Namensgebung weg) hemmt – statt rund 30 Tage leben sie rund 50 Tage lang. Aber es wäre viel zu einfach, wenn mTOR wie ein zweistufiger Schalter funktionieren würde. Das Protein ist Teil verschiedener Multiproteinkomplexe, zum Beispiel der mTOR Komplexe 1 und 2 (mTORC1, mTORC2). Diese wiederum interagieren in den Zellen mit anderen Molekülen, um eine Vielzahl genetischer Programme zu beeinflussen. Zahlreiche Feedbackschleifen in diesen molekularen Kaskaden erhöhen die Komplexität des Systems zusätzlich und erschweren die Interpretation einfacher Experimente, bei denen einzelne Mitspieler des Netzwerks ausgeschaltet werden. „Außerdem handelt es sich bei diesen Netzwerken nicht um statische Gebilde, in denen Moleküle entweder aktiv oder inaktiv sind“, sagt Thedieck. „Die zeitlichen Verläufe der Interaktionen sind entscheidend, genauso wie die graduelle Veränderung der Konzentrationen der Mitspieler.“

Ein dynamisches Modell und gute Zukunftsperspektiven

Ein stark vereinfachtes Bild des Signalgeschehens rund um mTOR. Das mathematische Modell der Forscher um Dr. Kathrin Thedieck, das diese rund zwanzig Mitspieler berücksichtigt, beschreibt überraschend genau die Wirklichkeit in einer Zelle © Dr. Kathrin Thedieck
Aus diesem Grund haben sie und ihre Kollegen sich jüngst für einen systembiologischen Ansatz entschieden. Zusammen mit ihrem Kollegen Daryl P. Schanley von der University of Newcastle haben sie in den letzten Jahren ein mathematisches Modell entwickelt, das die Interaktion von rund zwanzig Proteinen im mTOR-Netzwerk beschreibt – und zwar in ihrer zeitlichen Dynamik. „Die Reduktion von mehreren Hundert Interaktionspartnern, die in lebenden Zellen mitwirken, auf diese rund 20 Proteine kann auf den ersten Blick natürlich merkwürdig scheinen“, sagt Thedieck. „Aber die mathematische Modellierung eines Systems aus 20 Variablen, die auch noch graduell in linearen Zeitverläufen verändert werden können, ist ein extremer Aufwand.“ Das Erstaunliche ist, dass dieses reduzierte Modell die Vorgänge in lebenden Zellen sehr gut wiedergibt, das haben biologische Experimente bestätigt. Das Modell beschreibt sowohl was passiert, wenn man den Zellen zum Beispiel Insulin in verschiedenen Konzentrationen gibt, als auch, welche graduellen Veränderungen in den Signalprozessen auftreten, wenn man Kombinationen von Netzwerkknotenpunkten inaktiviert - oder hyperaktiviert. Damit eignet sich dieses Modell hervorragend für Vorhersagen über die Wirkung potenzieller Medikamente, die einzelne Proteine oder Kombinationen von Proteinen im Signaldschungel um mTOR inhibieren, und das ist eine gute Zukunftsperspektive für weitere Untersuchungen im Thedieck-Team, etwa im Bereich der Tumor- oder Alternsforschung. Wie aber kommt ein Wissenschaftler eigentlich darauf, bestimmte Mitspieler aus den Hunderten von möglichen Kandidaten in ein theoretisches Modell aufzunehmen, andere wiederum auszuschließen? „Genau das ist der kreative Teil der Arbeit, der die Wissenschaft in die Nähe der Kunst bringt“, sagt Thedieck. „Man muss zum einen die Biologie hinter den mathematischen Variablen kennen und dann zum richtigen Zeitpunkt die richtige Idee haben.“ Ein elegantes Modell, so sagen einige Mathematiker, hat außerdem etwas ergreifend Ästhetisches – wie ein Kunstwerk eben.
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