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Kay Gottschalk ergründet die Physik der Zelle

Wer mit Prof. Dr. Kay-E. Gottschalk spricht, lernt die physikalische Seite von Zellen kennen. Ihre Fähigkeit, als Festkörper und als Flüssigkeit zu reagieren, sich ihre Umgebung selbst anzupassen, Kräfte auszuüben und sie zu "spüren". Respektvoll nennt der 42-Jährige die kleinste lebende Einheit ein intelligentes Verbundmaterial. Am Ulmer Institut für Experimentelle Physik (Lehrstuhl Prof. Dr. Othmar Marti) bekleidet der Grenzgänger zwischen Medizin, Biologie, Chemie und Physik seit 2011 eine Professur für Bionanomechanik.

Professor Kay Gottschalk untersucht die Mechanik von Zellen. © Uni Ulm

Verfeinerte physikalische Modelle zur Beschreibung einer Zelle erstrebt der „Physiko-Chemiker“ (Gottschalk über sich selbst); er will die Mechanik einer Zelle messen, modellieren und erklären. Er hofft, damit der Biologie ein Stück weit aus ihrer Phase des Korrelativen in die des Verstehens hinüberzuhelfen. Sollte das nicht gelingen, ergeben sich daraus sicherlich nutzbringende Einsichten für die Materialwissenschaften, bricht der gebürtige Marburger seine Ansprüche selbstironisch herunter.

Forscher wie Gottschalk (Bionanomechaniker) haben bereits gezeigt, wie wichtig die Zellphysik für Tissue Engineering und Diagnostik sein kann. So ändert sich die Mechanik von Fibroblasten beim kranken Herzen. Dieser Nachweis gelang Gottschalk mit ehemaligen Kollegen der Greifswalder Universitätsmedizin. Der Ulmer Forscher kennt noch ein schlagendes Beispiel: Mit einer mikrofluidischen Blutbildanalyse, die sich allem Anschein nach die Mechanik von Blutzellen zunutze macht, wird demnächst in den USA der Markt aufgerollt.  

Gottschalks akademischer Werdegang zeigt, wie sich ein Student ein gerade entstehendes Forschungsgebiet erschließt, was ihn in Labore auf drei Kontinenten und stets an die Nahtstellen zwischen Natur- und Lebenswissenschaften führt. Den Sohn eines Physikers verschlägt es nach dem Vordiplom am Bonner Lehrstuhl für Physikalische und Theoretische Chemie über einen kurzen Umweg nach Yale. Dort will er, seinem Hang zur Medizin folgend, Proteine berechnen, theoretische Strukturbiologie betreiben, was es damals, als gerade das Humangenom sequenziert wurde, noch nicht gab. Seine externe Diplomarbeit kann der hartnäckige Bonner Chemie-Student an der US-Elite-Uni anfertigen. Dort gelingt es ihm, die transmembrane Struktur eines Oberflächenrezeptors, eines Integrins, auf Grundlage der Aminosäuresequenz vorherzusagen, was viele Jahre später durch Experimente bestätigt wird.

Selbst ist der Mann und lernt zu experimentieren

Fibroblasten lassen sich nicht nur leicht kultivieren, sondern eignen sich gut für das Studium zellulärer Mechanik. © Wikipedia

An der TU München, wo Gottschalk promoviert, rechnet er weiter an Strukturmodellen von Integrinen und anderen Proteinen. Allerdings macht ihn die Suche nach Experimentatoren, die seine Modelle bestätigen sollen, immer unzufriedener. Denn es gibt viel zu wenig Versuchsdaten, der Phasenraum1 möglicher Proteinstrukturen ist viel zu groß, sodass Gottschalk beschließt, selbst „Experimente zu lernen“, am Weizmann Institute of Science in Rehovot/Israel (2002-2005).

Dort untersucht er Protein-Protein-Wechselwirkungen, rechnergestützt und auch „ein bisschen experimentell“, und er lernt die Rasterkraftmikroskopie kennen, die sich gut eignet, um diese Interaktionen auch an einzelnen Molekülen zu messen. Danach kehrt er wieder nach Deutschland zurück als Gruppenleiter (2005-2009) an die LMU zu Prof. Dr. Hermann Eduard Gaub, einem der Pioniere der Rasterkraftspektroskopie an einzelnen Molekülen. Das Rasterkraftmikroskop, mit dem Oberflächen mechanisch abgetastet und atomare Kräfte auf der Nanometerskala gemessen werden können, bringt Gottschalk wieder zu den Integrinen zurück. Denn diese Proteine sind diejenigen Oberflächenrezeptoren, die Kräfte ausüben und Kräfte spüren.

An Bindegewebszellen studiert Gottschalk deren Mechanik und erkennt, dass sie sich wie ein „smart material“ verhalten: Fibroblasten stehen nicht nur in direkter Wechselwirkung zu ihrer Umgebung, sie ändern diese auch, wie sie durch diese in ihrer Mechanik verändert werden. Gottschalk nennt das Feedback-Loops. Diese Rückkopplungsschleifen zu kennen (sie also zu messen), sei wichtig für Tissue Engineering, erklärt er: Gewebe, das eine Herzklappe ersetzt, muss die Mechanik beachten, denn die Zelle „zieht“ ansonsten daran und erzeugt, falls die Umgebung nicht „passt“, ständig Entzündungen, löst Signalkaskaden aus, die Immunzellen anlocken und das Gewebe zerstören.

1 Anm. d. Red.: Phasenraum:die Menge aller möglichen Zustände, die ein dynamisches System einnehmen kann

Mechanisch induzierter Signalevent

In diesem Zusammenhang hat Gottschalk eine schlüssige Erklärung für ein physiologisches Faszinosum gefunden: Dass sich Immunzellen (Leukozyten) im schnellen Blutstrom in Sekundenbruchteilen an einem Entzündungsherd festhalten können, ist nur dank eines mechanischen Nano-Schalters möglich. Denn von normalerweise über Diffusionsprozesse ausgelöste Signalkaskaden wären dafür viel zu langsam. Gesteuert wird dieser schnelle Regulationsmechanismus von den Integrinen auf den Leukozyten. Integrine können auf mechanische Reize hin mit einer Zustandsänderung reagieren: Sie wechseln von niedriger Affinität (entsprechend eines zugeklappten Taschenmessers) zu hoher Affinität (geöffnetes Taschenmesser). Leukozyten - das hat Gottschalk gemessen - werden steifer, wenn sie mit Entzündungsmolekülen in Verbindung kommen, so dass sie schneller auf solche mechanischen Reize reagieren können. Weiße Blutkörperchen können sich deshalb besser "festhalten", adhärieren. Gottschalk beschreibt diesen Effekt mit einem Geländer, an das man sich umso besser festhalten kann, je fester es ist.

Noch beschränken sich die Forscher auf zwei von insgesamt 24 Subtypen von Integrinen, die ein komplexes Informations-Prozessierungs-Netzwerk bilden. Zusammen mit einem Münchner Mausgenetiker und weiteren Kollegen untersucht Gottschalk zwei Integrine, die an das gleiche extrazelluläre Matrixprotein binden, um zu ermitteln, wie diese ihre Informationen integrieren und kooperativ die Zelle organisieren. Die Komplexität zu reduzieren, halten die Forscher für einen guten Ansatz, weil sie glauben, dass Integrine sich wie in einem Legobaukasten organisieren.

Balance von Oberflächenspannung und Anhaftungsenergie

Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Zelle auf weichen Silikonsäulen. Die Verbiegung der Säulen erlaubt es, die Kräfte zu messen, die eine Zelle ausübt. Diese sind abhängig vom Zelltyp, vom Zustand der Zelle und auch von der Mechanik der Umgebung. © Paul Walther, Zentraleinrichtung für Elektronenmikroskopie, Universität Ulm.

Die Biologie hat relativ viele Daten geliefert, wie bestimmte Signalwege herauf- und heruntergefahren werden, wenn sich die Mechanik ändert. Physikalische Daten für dieses mechanische Verhalten der Zelle aber gibt es wenige – dies will Kay Gottschalk ändern. Wenn eine Zelle adhäriert ist, sei das so, als ob ein Tropfen auf eine Oberfläche trifft. Da spielen Kraft-Balancen eine Rolle, erklärt Gottschalk: So muss die Zelle die Oberflächenspannung ihrer Membran mit der Anhaftungsenergie aktiv regulieren. Dieser Balanceakt hängt wiederum von der extrazellulären Matrix, der Membran und vom Zytoskelett ab. Die Zelle verfügt über verschiedene Regulationsmechanismen, wie sie diese Adhäsionsenergien über Anzahl und Art der Oberflächenrezeptoren regulieren kann. Dass die Zelle das leistet, führt Gottschalk darauf zurück, dass sie sich wie ein intelligentes Verbundmaterial verhält, das über ein hohes Maß an Selbstanpassung verfügt. Gottschalk generiert gerade Daten, die diese zelluläre Anpassung zeigen sollen und damit erklären können, welche Oberflächenmoleküle dazu führen, dass die Zelle jeweils spezielle Eigenschaften annimmt.

Wandernde Zellen hinterlassen Spuren

Elastizitätskarte einer Zelle: Mithilfe eines Rasterkraftmikroskops wurden das Höhenprofil einer Zelle und gleichzeitig ihre Steifigkeit gemessen. Die Zellmechanik gibt Aufschluss über den Zustand der Zelle und kann als Indikator für Krankheiten dienen. © Kay Gottschalk, Uni Ulm

Indem er den materiellen Charakter der Zelle verstehen lernt, hofft Gottschalk, etwas über die Biologie der Zelle zu lernen. So bedient er sich Methoden wie der passiven Mikro-Rheologie, entwickelt vom Institutschef Prof. Dr. Othmar Marti. Dabei werden mikrometerkleine Tracer (Plastikkügelchen) in Zellkultur gegeben, die von der Zelle phagozytiert und ins Zytoskelett eingebaut werden. Mit einer schnellen Kamera wird die Bewegung der Kügelchen festgehalten, woraus sich die Mechanik des Zytoskeletts errechnen lässt. Mit dem Rasterkraftmikroskop führt Gottschalk Versuche durch, in denen Druck auf die Zelle ausgeübt wird und die Kraft-Abstands-Beziehungen gemessen werden. Über kleine Säulen, die die extrazelluläre Matrix simulieren, lässt der Forscher Zellen wandern, die dabei Kräfte ausüben, sodass sich die Säulen verbiegen. Dies wird im Mikroskop sichtbar und lässt sich messen. 

Mit solchen Experimenten versucht er, die Zelle physikalisch zu beschreiben. So misst Gottschalk, wie steif oder weich die Zelle ist, wieviel Kraft sie ausüben kann, wie schnell sie wandert und wie das mit biologischen und physikalischen Parametern zusammenhängt.

Ohne Skelett irren Zellen umher

Auf dieser Datenbasis erstellt Gottschalk verfeinerte physikalische Modelle zur Beschreibung einer Zelle in reduzierter Darstellung. Inzwischen generiert er die biophysikalischen Daten selbst, die er für seine Modellierung benötigt. Mittlerweile weiß er, dass eine Zelle funktioniert, wenn die verschiedenen zytoskelettären Elemente (das eher aktive Aktinskelett und das eher passive Intermediärfilament) gut mit- und untereinander organisiert sind. Stimmt die Organisation nur eines der Elemente nicht, „wandert die Zelle randomisiert durch die Gegend, hat keine Persistenz mehr“ – im Detail war dies bisher nicht bekannt.

Lebenswissenschaftler brauchen Biophysiker wie Gottschalk, die biologische Effekte quantifizieren können. So kooperiert er mit Münchener Mausgenetikern oder vorklinischen Lungenphysiologen wie Prof. Dr. Paul Dietl und Dr. Manfred Frick. Noch gewinnt Kay Gottschalk seine Modelldaten aus Einzelzellexperimenten. Die Dynamik von Zellverbänden (Gewebe) oder gar Organen zu beschreiben, die verschiedenen Orts- und Zeitskalen aufzulösen, dies wird die Wissenschaft vor neue Herausforderungen stellen.

So grundlegend die Forschungsarbeiten zur Zellmechanik wirken mögen – ihre medizinische Anwendung liegt nicht so fern. So kann man sich die spezielle Mechanik von Krebszellen – bei Schleimhautkrebs wurde die Machbarkeit bereits gezeigt – für eine frühe Diagnostik zunutze machen. Auch kleinste Verletzungen im Kniegewebe ließen sich aufgrund geänderter Zellmechanik schneller als in der Zellmorphologie erkennen. Auf mittlere Sicht will Kay Gottschalk vorhersagen können, wie sich die Mechanik und das Adhäsionsverhalten einer Zelle verändern, wenn ein bestimmtes Signalprotein heruntergefahren wird.

Literatur:
Schiller, H; Hermann, M-R; Polleux, J; Vignaud, T; Zanivan, S; Friedel, C., Sun, Z; Raducanu, A; Gottschalk, K-E, Théry, M; Mann, M; Fässler, R.: ß1- and αv-class integrins cooperate to regulate Myosin II during rigidity sensing of fibronectin-based microenvironments. Nature Cell Biology, Vol. 15, Nr 6, June 2013, 625-652; DOI: 10.1038/ncb2747.

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