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Klein, rund, vielseitig: cyclische Dipeptide in Hydrogelen

Forscher der Universität Tübingen haben eine neue Art von Hydrogelatoren entdeckt: cyclische Dipeptide aus Aminosäurebausteinen, die auch im menschlichen Körper vorkommen. Vorarbeiten zeigen, dass sich solche Hydrogele hervorragend als Trägermaterialien für medizinische Wirkstoffe eignen. Außerdem sind die Gele nach mechanischer Zerstörung „selbstheilend“ und können deshalb gespritzt werden.

Die Gele sind je nach Mischung von unterschiedlicher Konsistenz, dieses ist fester als ein Gummibärchen. © Nachtsheim, Uni Tübingen

Eigentlich wollte Prof. Dr. Boris J. Nachtsheim ein Projekt zur Abiogenese-Forschung auflegen. Er wollte die chemische Evolution von Aminosäuren und kleinen Peptiden zu komplexen organischen Systemen untersuchen. „Einige Schritte sind durch Ursuppen-Experimente zwar bekannt, und auch die Bildung von Di- und Tripeptiden konnte nachvollzogen werden, aber das allein reicht noch nicht aus, um eine Funktion zu erhalten. Wir wollten aus Aminosäuren höher geordnete Einheiten herstellen, die eine gewisse Funktionalität bieten“, sagt Nachtsheim. Was dann geschah, ist ein Paradebeispiel dafür, wie universitäre Forschung unerwartet zu neuen Anwendungsperspektiven führen kann. Insofern ist es auch ein Plädoyer für die Grundlagenforschung.

Die Ausgangsexperimente waren simpel: Nachtsheim und sein Team stellten aus der Aminosäure Phenylalanin und anderen, ebenfalls proteinogenen Aminosäuren cyclische Dipeptide her. Sie erhitzten diese Dipeptide auf 50 bis 90 Grad Celsius und kühlten die Lösung wieder ab. Das Ergebnis war eine mehr oder weniger feste gelartige Substanz. „Die cyclischen Dipeptide bilden durch ‚Self-Assembly’ höher geordnete Strukturen, die durch Quervernetzung zur Bildung dieser Hydrogele führen. Damit hatten wir die einfachsten, in Wasser assemblierenden Peptideinheiten gefunden, die je beschrieben wurden“, so Nachtsheim. Die cyclischen Dipeptide sind laut chemischer Nomenklatur Diketopiperazine, von Nachtsheim kurz DKPs genannt. Diese Nebenprodukte der Abiogenese-Forschung schauten sich die Wissenschaftler nun näher an. Finanzielle Unterstützung kam dabei vom Land Baden-Württemberg im Rahmen des Juniorprofessoren-Programms. „Eine Förderung durch die DFG wäre ohne Vorarbeiten schwierig geworden, aber bei der Landesstiftung waren wir erfolgreich“, sagt der Forscher.

Im Baukasten: eine neue Klasse von Hydrogelatoren

Unter dem Mikroskop offenbart sich die Mikrostruktur, links ein Dipeptid-Gel aus den Aminosäuren Phenylalanin und Histidin, rechts ein Gel aus Phenylalanin und Serin. © Nachtsheim, Uni Tübingen

Die Arbeiten werden seit 2011 über drei Jahre mit 100.000 Euro gefördert. Nachtsheim konnte eine Doktorandenstelle für das Projekt einrichten. Es zeigte sich, dass die Hydrogele sehr stabil sind – stabiler, als zahlreiche Hydrogele aus komplexeren Molekülen. Zudem lassen sich je nach Mischungsverhältnis und Konzentration ganz unterschiedliche Festigkeiten erzeugen. Nachtsheim vergleicht das mit einem Wasserfarbkasten. Je nachdem, welche zwei Farben (Aminosäuren) man in welchem Verhältnis mit Wasser mischt, kommen ganz unterschiedliche Farbtöne (Gele) in unterschiedlicher Intensität (Festigkeit) heraus. Zum Feintuning lassen sich die Materialeigenschaften zusätzlich über den pH-Wert und die Art des Puffers in der Lösung steuern. „Grundsätzlich können wir sowohl mit einem Acetat- als auch mit einem Phosphatpuffer arbeiten, also mit Puffersystemen, die auch im menschlichen Körper vorkommen. Welche Möglichkeiten sich materialtechnisch daraus ergeben, müssen wir noch genauer untersuchen“, sagt Nachtsheim.

Da in jedem Fall nur proteinogene Aminosäuren verwendet werden – Phenylalanin wird entweder mit Serin, Cystein, Glutamat, Histidin oder Lysin kombiniert – sind die entstehenden Hydrogele biokompatibel. Damit sind sie für den Einsatz im menschlichen Körper geeignet. Je nach Konsistenz des Gels können verschiedene medizinische Wirkstoffe eingebaut werden. Dazu muss der Wirkstoff nur bei Raumtemperatur in die Mischung gegeben werden. Vorausgesetzt, der Wirkstoff toleriert die Erwärmung, erhält man ein arzneimittelhaltiges Hydrogel, mit dem ein Wirkstoff gezielt an eine bestimmte Stelle im Körper gebracht werden kann.

Trägermaterial für medizinische Wirkstoffe

Nach mechanischer Zerstörung mithilfe eines oszillierenden Stempels (Thixotropie) regenerieren sich die Hydrogele je nach Zusammensetzung innerhalb von Minuten oder Stunden. © Nachtsheim, Uni Tübingen
Wie schnell der Wirkstoff aus dem Hydrogel freigesetzt wird, lässt sich ebenfalls über das Mischungsverhältniss, die Konzentration der Komponenten und die verwendeten Puffer steuern. „Wenn wir ein anionisches Gel verwenden, werden zum Beispiel negativ geladene Proteinwirkstoffe aufgrund repulsiver Wechselwirkungen schnell freigesetzt. Bei einem kationischen Gel erhalten wir eine langsame Freisetzung“, so Nachtsheim. Wie stark anionisch das Gel ausfällt, kann über den pH-Wert und die Aminosäuremischung gesteuert werden. Glutamat ist zum Beispiel aufgrund seiner sauren Carbonsäure-Seitenkette in neutraler Lösung negativ geladen, während die basischen Aminosäuren Lysin und Histidin in neutraler Lösung kationisch, also positiv geladen vorliegen. Über das Spiel der Möglichkeiten mithilfe des pH-Wertes lässt sich auch der Ort der Freisetzung steuern – zumindest, wenn der im Hydrogel eingebettete Wirkstoff oral aufgenommen wird. „Wir können die Komposition so steuern, dass sich das Gel zum Beispiel nicht im sauren Milieu des Magens auflöst, sondern erst in der basischen Darmumgebung. Der Wirkstoff würde dann erst hier frei werden“, erklärt Nachtsheim.

Hydrogele regenerieren nach mechanischer Zerstörung vollständig

Die Hydrogele haben noch eine weitere, hoch interessante Eigenschaft, die völlig neue Optionen zur Wirkstoffverabreichung bietet: Die Gele sind regenerierbar. Werden sie gezielt mechanisch zerstört, etwa mithilfe eines oszillierenden Stempels im Rahmen von Thixotropie-Experimenten*, regenerieren sie je nach Komposition innerhalb von Minuten oder Stunden. „Das ist genau die Eigenschaft, die gebraucht wird, um ein Gel injizieren zu können, denn durch den Vorgang des Spritzens wird es zwangsläufig zerstört“, so Nachtsheim.

Das Geniale an der gesamten Methodik ist ihre Einfachheit. Die Herstellung der Wirkstoff-enthaltenden Hydrogele erfolgt schlicht über Erwärmen und Abkühlen der gewünschten Mischung, das Ganze funktioniert ohne komplizierte Syntheseschritte und Modifikationen. Es ist auch denkbar, Wirkstoffe direkt chemisch an die DKPs zu binden. Ob und welche Vorteile das bringt, muss jedoch erst noch erforscht werden. Eventuell könnten die Hydrogele auch mit lebenden Zellen besiedelt werden. Hier bietet die Gelstruktur einen besonderen Vorteil, wie Nachtsheim erklärt: „Die ohnehin sehr kleinen DKPs sind nur über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verbunden, beides zusammen macht das System sehr flexibel. Die Matrix ist dehnbar, wenn die Zellen wachsen. Herkömmliche biokompatible Gele bestehen aus wesentlich größeren Molekülen oder Polymeren, wodurch das System deutlich starrer wird.“

Wie die Hydrogele im Einzelnen auf lebende Zellen reagieren und umgekehrt, muss jetzt untersucht werden. Dafür ist Nachtsheim auf der Suche nach Kooperationspartnern mit biomedizinischem beziehungsweise zellbiologischem Know-how. „Wir können messen, was die Gele materialtechnisch können. Um die Forschung weiter in Richtung Anwendung auszubauen, sind wir jedoch auf die Zusammenarbeit mit Biochemikern und Medizinern angewiesen“, bekräftigt Nachtsheim.

 

*Thixotropie: Eigenschaft einer Substanz, durch mechanische Einwirkung in einen deutlich flüssigeren Zustand überzugehen und wieder in den Ursprungszustand zurückzukehren, nachdem die mechanische Einwirkung gestoppt wird. Ob eine Substanz thixotrope Eigenschaften hat, kann zum Beispiel mithilfe eines oszillierenden Stempels geprüft werden, der mechanisch auf die Substanz einwirkt.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/klein-rund-vielseitig-cyclische-dipeptide-in-hydrogelen