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Knochenharte Grundlagenforschung für die alternde Gesellschaft

Osteoporotische Knochen brechen nicht nur leichter, sie heilen offenbar auch schlechter. Ein gebrochener Oberschenkelhals kann die oft älteren Patienten lange ans Bett fesseln, sie zu Pflegefällen machen. Nicht selten führt eine schlecht heilende Fraktur im Zusammenspiel mit weiteren Krankheiten zum Tod. Eine überregionale Forschergruppe, darunter Forscher aus Ulm, unternimmt seit 2007 den grundlagenwissenschaftlichen Versuch, die Mechanismen der Frakturheilung und Knochenregeneration bei Osteoporose zu entschlüsseln.

Für die entwickelten und zunehmend alternden Gesellschaften der westlichen Welt halten Epidemiologen Zahlen bereit, die nur einen Schluss zulassen: Das Problem ist von beträchtlicher gesundheitsökonomischer Bedeutung. Beträchtlich ist auch der Forschungsbedarf, sagt die Direktorin des Ulmer Instituts für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik, Anita Ignatius. 200 Millionen Menschen leiden weltweit an Osteoporose, neun Millionen sogenannte Fragilitätsfrakturen Jahr für Jahr sind die Folge. Bis 2050 sollen sich die Zahlen verdoppeln und die Gesundheitsbudgets mit dann rund 77 Milliarden Euro belasten.

Knochenbrüche bei jeder zweiten Frau über 50

Die Osteoporose greift vor allem Wirbelkörper an. Links gesunde, rechts osteoporotische Wirbelkörper mit Deckplatteneinbrüchen. Dies führt zu Phänomenen wie beispielsweise dem Witwenbuckel. © Uni Ulm/Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik

Osteoporose ist eine komplexe metabolische Knochenerkrankung, bei der biologische Prozesse gestört sind, die an der Regulation der Knochenmasse beteiligt sind. Die wichtigsten Ursachen, zu denen auch eine bewegungsarme Lebensweise gehört, sind bekannt. Zu den Krankheitsrisiken gehören Gene (60 bis 80 Prozent der Knochenmasse sind erblich bedingt), bei Frauen der Mangel am Geschlechtshormon Östrogen bei Eintritt in die Wechseljahre und fortschreitendes Alter. Die Folgen: Die Knochenmasse schwindet, die „Knochenarchitektur verschlechtert sich“, die mechanische Festigkeit des Knochens ist geschwächt und die Anfälligkeit für Knochenbrüche wächst. Jede zweite Frau und jeder fünfte Mann über 50 erleiden eine osteoporosebedingte Fraktur. Am häufigsten ist die Wirbelsäule betroffen, aber auch der Oberschenkelknochen oder der Unterarm, oft ohne äußere mechanische Einwirkung.

Unfallchirurgen tun sich schwer mit diesen Brüchen

Das Schema zeigt den Oberschenkelknochen des Schafes mit Frakturspalt. Die DFG-Forschergruppe verfügt über einzigartige metaphysäre Frakturheilungsmodelle. © Uni Ulm/Institut f. Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik

Mit dem ‚Knochenschwund’ sind zwei Probleme verbunden. Mit dem einen kämpfen Operateure. Oosteoporotische Frakturen lassen sich schwer stabilisieren, sei es durch Metall, Schrauben oder Platten, weil der Knochen sehr fragil und morsch ist. Implantate halten schlecht im Knochen. Das macht es dem Chirurgen sehr schwer, die beiden Knochenenden stabil zu fixieren. Fehlt aber diese Stabilität, heilen Brüche schlechter, beim jungen wie beim alten Menschen, erklärt die Ulmer Forscherin Ignatius. Zwar wird in der Literatur diskutiert, ob dieses Problem überhaupt klinisch relevant sei. Doch Praktiker wie Unfallchirurgen bestätigten diese Beobachtung. Allein größere Studien fehlten bislang, sagt Ignatius.

Plagen sich die Ärzte mit den Folgen der Osteoporose, so versucht die überregionale, von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Forschergruppe 793 die kaum bekannten Ursachen dieses gestörten Knochenstoffwechsels zu ergründen. Wie der gesunde Knochen heilt, ist nach Ignatius’ Worten gut, wenn auch nicht bis in das kleinste Detail verstanden. Tatsächlich verfügt der Knochen über eine sehr hohe Regenerationsfähigkeit, die das ursprüngliche Knochengewebe vollständig wiederherstellt, ohne jedwede Spuren des vorherigen Bruchs.

Untersuchungen nicht mehr deskriptiv, suchen Ursachen

Histologischer Längsschnitt aus einem Oberschenkelknochen der Maus. Die Fraktur ist von einem sog. Kallus (Knochenregenerat) umgeben. Es ist noch nicht zu einer knöchernen Überbrückung der Frakturenden gekommen. © Uni Ulm/Institut f. Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik

Warum osteoporotische Knochen schlechter heilen, ist (noch) unklar. Selbst bei optimaler Stabilisierung und Therapie ist die Regenerationsfähigkeit des Knochens schlechter. Aus vielen Tierstudien gibt es Hinweise, dass bei der Krankheit der Prozess der Knochenheilung verändert, verzögert und weniger effizient abläuft. Aber diese Untersuchungen sind anders als die jetzigen eher beschreibend, nicht kausal angelegt, erklärt Anita Ignatius die Ausgangslage der Forscher aus Hamburg, Würzburg, München und Ulm.

„Unser Ziel ist es, die verschiedenen Ursachen genauer zu beleuchten mit dem Fernziel, therapeutische Optionen zu entwickeln.“ Derzeit untersuchen die Forscher Mechanismen, von denen man weiß, dass sie für den Knochenstoffwechsel wichtig sind und auch eine mögliche Rolle in der Pathogenese der Osteoporose spielen könnten. Denn viele dieser Mechanismen sind ihrerseits für die Knochenheilung wichtig und im Falle eingeschränkter Funktionalität für die gestörte Knochenheilung bei Osteoporose mitverantwortlich.

Bei Erfolg: pharmakologisches Ziel

Sind diese Prozesse genauer aufgeklärt, formuliert Ignatius das Ziel der Gruppe, haben die Forscher womöglich zum Ende der Förderperiode 2012 ein pharmakologisches Ziel zur Verbesserung der Frakturheilung bei Osteoporose identifiziert. Oder auch Ansätze für eine mechanische Interventionstherapie gefunden, da die Heilung des Knochens auch mechanisch beeinflusst werden soll. Denn beim osteoporotischen Knochen ist auch die Mechanotransduktion beeinträchtigt. Das haben die Ulmer Forscher um Ignatius schon früher herausgefunden.

In der ersten Förderperiode (bis 2010) entwickelten die Ulmer Forscher standardisierte Frakturheilungsmodelle am Kleintier (Maus) und am Großtier (Schaf und Schwein). Die im Reagenzglas und aus den Tierversuchen gewonnenen Erkenntnisse werden in humanen Zellen überprüft. Damit wird auch der Translation zum Patienten Rechnung getragen. Solche Frakturheilungsmodelle zu besitzen, war zuvor unter standardisierten Bedingungen unmöglich. „Das ist ein Alleinstellungsmerkmal unserer Forschergruppe“, sagt Ignatius.

Erstmals lässt sich Frakturheilung an Tiermodellen untersuchen

Mit dem Schaf verfügen die deutschen Forscher erstmals über ein Modell für die metaphysäre Fraktur, jener beim osteoporotischen Menschen stark betroffene Bereich des Knochens, den Anita Ignatius als „schaumartige Struktur an den Knochenenden“ beschreibt. Die eine Münchner Gruppe stellt darüber hinaus ein transgenes Schwein als Modellorganismus zur Verfügung. Dieser produziert vermehrt Rank-Liganden, was die knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten) aktiviert und – so die Hypothese – Osteoporose entstehen lässt, weil das Gleichgewicht von knochenaufbauenden Zellen (Osteoblasten) und knochenabbauenden Zellen gestört ist.

Tatsächlich lassen sich im Klein- und Großtier aber nur je einzelne Aspekte untersuchen. Zwar kann man die komplexe Osteoporose im Versuchstier phänotypisch simulieren, indem man den Tieren die Eierstöcke entfernt, worauf die Knochenregeneration wegen des fehlenden Geschlechtshormons verzögert abläuft. Erste Frakturheilungsstudien an osteoporotischen Tieren bestätigten dies, weitere Untersuchungen sollen die Erkenntnisse vertiefen.

Diese im Tierversuche gewonnenen Erkenntnisse, die in vitro an humanen Knochenzellen überprüft werden, stehen unter dem Vorbehalt einer einzelnen Erkenntnis. Denn zur komplexen Pathogenese der Osteoporose kommt der nicht minder komplexe Prozess der Frakturheilung hinzu, bei der Stammzellen und deren Vorläuferzellen oder die Prinzipien der Angiogenese oder Mechanosensitivität ebenso ins Kalkül gezogen werden müssen. Obendrein können sich Phänomene der Osteoporose und des zunehmenden Alters überlappen und dieselben Ergebnisse zeitigen.

Unter Verdacht: der Wnt-Signalweg

Weil weder ein pathogenes Mastergen, noch eine diagnostizierbare zellbiologische Störung des Knochenstoffwechsels bekannt sind, müssen die Forscher theoretisch eine Vielzahl von Signalwegen untersuchen, in der Hoffnung, doch vielleicht ein zentrales Biomolekül zu finden. Im Blick hat die Forschergruppe derzeit den Wnt-Signalweg. Dieser hochkomplexe Mechanismus scheint sowohl für den Knochenstoffwechsel als auch für die Pathogenese der Osteoporose von zentraler Bedeutung zu sein. Im Mittelpunkt weiterer Untersuchungen steht die zentrale Regulation der Knochenformation und die Dysfunktion von Stammzellen.

Jetzt wollen die Forscher wissen, an welchen Stellen des Wnt-Signalweges eingegriffen werden muss, um die Aktivität der Osteoblasten (der knochenaufbauenden Zellen) zu erhöhen und damit die Heilung der osteoporotischen Fraktur zu verbessern. Gelingt dies, könnte ein knochenanaboles Medikament entwickelt werden, das den Knochenaufbau fördert und nicht nur den Abbau hemmt. Fündig geworden sind die Ulmer offensichtlich bereits. Einige Rezeptoren und Corezeptoren seien jetzt im Fokus, deutet Ignatius an.

Dass bei einer so komplexen Erkrankung wie der Osteoporose Hormone, Zytokine oder auch Wachstumsfaktoren am Knochenstoffwechsel beteiligt sind und mögliche pharmakologische Targets immer unter einem Vorbehalt stehen, wissen die fünf Arbeitsgruppen aus Hamburg, Würzburg, Ulm und München. „Da liegt noch immenses Forschungspotenzial“, formuliert Anita Ignatius sportlich und hat vielleicht schon Folgeprojekte im Hinterkopf. Die Gutachter der Bonner Förderstelle waren zumindest so angetan von der Arbeit der Arbeitsgruppen, dass alle Projekte weiter geführt werden können.

An der DFG-Forschergruppe 793 sind fünf Arbeitsgruppen beteiligt. Es sind dies: das Zentrum Biomechanik, Experimentelle Unfallchirurgie und Skelettbiologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, das Institut für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie des Genzentrum der Universität München (LMU) sowie die Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums der LMU, das Orthopädische Zentrum für Muskuloskelettale Forschung der Universität Würzburg sowie das Institut für Unfallchirurgische Forschung und Biomechanik der Universität Ulm.

Literatur:
F. Jakob et al.: Frakturheilung bei Osteoporose, in: Osteologie, Bern 2007; 16, S. 71-84 (DOI: 10.1024/1019-1291.16.2.71).

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/knochenharte-grundlagenforschung-fuer-die-alternde-gesellschaft