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Krebsdiagnostik durch microRNAs im Blut

Die komplexen Expressionsmuster der microRNAs, die mit der Regulation zellulärer Prozesse im Zusammenhang stehen, sind in vielen Tumorzellen verändert. Charakteristische Muster dieser deregulierten microRNAs lassen sich im Blut von Tumorpatienten nachweisen. In einer großen, in Heidelberg koordinierten, Studie, an der Forscher aus ganz Deutschland beteiligt waren, wurde gezeigt, dass microRNA-Profile als Biomarker zur frühen Diagnose von Krebs und anderen Krankheiten eingesetzt werden könnten.

Krebsdiagnostik im Blut © DKFZ

Wovon Mediziner früher allenfalls träumen konnten, könnte in absehbarer Zeit Wirklichkeit werden: mit einem einfachen Bluttest einen in den inneren Organen verborgenen Krebs so frühzeitig nachzuweisen, dass der Patient noch vollständig geheilt werden kann. Diese optimistische Erwartung begründet sich auf dem Nachweis, dass verschiedene Zellen und Gewebe unterschiedliche Expressionsprofile an microRNAs (miRNA) aufweisen und diese bei vielen Tumoren und anderen Krankheiten durch Deregulation der Expression verändert sind. Die deregulierten miRNA-Profile konnten auch im Blut von Tumorpatienten nachgewiesen werden. Das wurde jetzt in einer großen Studie gezeigt, an der 46 Autoren aus zwanzig über ganz Deutschland verteilten Institutionen beteiligt waren (Keller, A., Leidinger, P. ...., Hoheisel, J.D., Franke, A., Meese, E.:" Toward the blood-borne miRNome of human diseases." Nature Methods, online publ. 04 Sep 2011).

Regulation und Deregulation

Erst vor zehn Jahren wurden miRNAs entdeckt; heute sind sie ein brennend heißes Forschungsthema. Es handelt sich bei ihnen um kleine, nur aus 17 bis 25 Nukleotiden bestehende, nicht für ein Protein kodierende RNA-Moleküle, die die Expression vieler Gene in den Zellen steuern. Man kennt inzwischen etwa 1.400 verschiedene miRNAs, die sich an spezifische Sequenzen von messengerRNAs anlagern und damit die Translation der entsprechenden Proteine hemmen. Diese kleinen, hoch konservierten RNAs sind nach heutiger Kenntnis an der Regulation der meisten zellulären Prozesse beteiligt; in verschieden differenzierten Zellen kommen sie daher auch in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vor. Eine Deregulation der gewebespezifischen miRNA-Expression ist für eine Reihe von Krebskrankheiten, aber auch für andere Erkrankungen wie entzündliche Darmkrankheiten und Multiple Sklerose beschrieben worden. Da miRNAs aufgrund ihrer Kleinheit sehr stabile Moleküle sind, lassen sich die bei Krankheiten veränderten miRNA-Expressionsprofile auch im Blut nachweisen.

Dr. Jörg Hoheisel © DKFZ

Wie Dr. Jörg Hoheisel, der mit seiner Arbeitsgruppe „Funktionelle Genomanalyse" am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) an der Studie beteiligt ist, im Interview mit Frau Dr. Seltmann, der Leiterin für Öffentlichkeitsarbeit am DKFZ, erklärte, kann der Nachweis relativ einfach mit einem entsprechenden miRNA-Mikroarray geführt werden. Aus den Blutzellen von Patienten, die an verschiedenen Formen von Krebs und anderen Krankheiten litten, wurde die Gesamt-RNA extrahiert, auf den Chip aufgetragen und das Profil, also die Mengenverhältnisse der unterschiedlichen miRNAs, analysiert. Für Forschungszwecke wurden in der multizentrischen Studie zunächst Mikroarrays mit allen 1.400 miRNAs verwendet; für Hoheisel, einen erfahrenen und international führenden Forscher in den Chiptechnologien, ist das eine noch überschaubare Zahl von Molekülen. Auf die Weise wurde mit 863 Mikroarrays die Gesamtheit der miRNAs, das so genannte „miRNome" (eine neue Wortschöpfung analog „genome" und „proteome") von 454 Blutproben untersucht und durch quantitative real-time PCR (Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit) validiert.

Spezifische Krankheitsmuster in Blutzellen

Bei allen vierzehn untersuchten Krankheiten wurden deregulierte miRNA-Profile gefunden. Auch die Lagebeziehung auf dem Genom zwischen Krankheits-assoziierten genetischen Varianten und deregulierten miRNAs zeigte eine hohe Korrelation. Die Genauigkeit, mit der die Krankheiten anhand der miRNA-Profile aus den Blutzellen erkannt wurden, lag bei 90 Prozent oder darüber. Für die Diagnose von Krebs und Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreaskarzinom und Pakreatitis), ein Schwerpunkt-Forschungsprogramm am DKFZ, gab Hoheisel sogar eine 99%ige Sicherheit des Ergebnisses der miRNA-Analyse an. Auch Pankreaskrebs in frühem Stadium ließ sich durch miRNA im Blut nachweisen. Entsprechend ihrer Schwerpunktkompetenzen haben andere an der Studie beteiligte Institutionen andere Krankheiten analysiert: beispielsweise die Frauenklinik der Universität Würzburg den Eierstockkrebs, die Urologische Uniklinik Erlangen den Prostatakrebs, während die Herzforscher um Prof. Hugo Katus, Universitätsklinikum Heidelberg, den akuten Myokardinfarkt und das Team von Prof. Andre Franke, Universität Kiel, chronische entzündliche Darmkrankheiten untersuchten. Die gesamte Studie wurde maßgeblich von dem Humangenetiker Prof. Eckart Meese und seine Mitarbeiterin Dr. Petra Leidinger an der Universität des Saarlandes gestaltet. Der Bioinformatiker Dr. Andreas Keller hatte als Direktor des von dem Heidelberger Biotechnologie-Unternehmen Febit initiierten Biomarker Discovery Center die Studie koordiniert. Er hatte an der Universität des Saarlandes auch das verwendete Biomarkerkonzept und die Software entwickelt, die den Informationsgehalt von mehr als 100 miRNAs berücksichtigt, um hohe Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit zu erhalten. Febit hat sich seit der Umstrukturierung seines operativen Geschäftes im Jahr 2010 ganz auf den Bereich des miRNA Biomarker Profiling fokussiert.

MicroRNA Profiling in Cancer – A Perspective. © Pan Stanford Publ.

Die Methode hat das Potenzial, auch für die Routinediagnostik in der Klinik eingesetzt zu werden. Dafür würde man nicht das gesamte miRNome in den Blutzellen bestimmen, sondern weniger aufwändige Mikrochips mit 20 bis 30 besonders informativen Molekülen entwickeln. Große Hoffnung wecken vor allem die Hinweise darauf, dass sich über die spezifischen miRNA-Profile im Blut auch Tumoren in einem so frühen Stadium nachweisen lassen, dass Heilung möglich ist. Ob das Verfahren auch für eine echte Frühdiagnostik von Krebs und Krebsvorläufer-Stadien geeignet ist, müssen langjährige Untersuchungen zeigen. Dazu werden Blutproben von Personen vor Diagnosestellung eines Tumors entnommen und eingelagert; ihre miRNA-Muster sollen später analysiert werden, wenn Krebs nachgewiesen worden ist.

Biomarker für die Frühdiagnostik

Man sollte meinen, dass Unternehmen sich geradezu danach drängen, solche vielversprechenden Bluttests zur frühen Diagnose von Krebs und anderen weit verbreiteten Krankheiten auf den Markt zu bringen. Bei den großen im Diagnostikgeschäft führenden Unternehmen stellt Hoheisel jedoch noch große Zurückhaltung fest. Das liegt zum einen daran, dass man bereits in zahllose Biomarker auf Proteinebene für diagnostische Tests sehr viel Geld investiert hat. Zum anderen steht vor jeder klinischen Anwendung die Frage der Genauigkeit und Sicherheit. Eine 90%ige Sicherheit klingt für ein neues Forschungsergebnis überzeugend, würde aber in der Klinik bedeuten, dass 10 von 100 Tests falsch positiv oder falsch negativ ausfallen können. Erst bei einer 99%igen oder noch höheren Genauigkeit wird eine breite klinische Anwendung in Frage kommen. Man wird die miRNA-Diagnostik im Blut zunächst als Hinweise und Zusatzinformationen zu etablierten Diagnoseverfahren einsetzen. Hoheisel schätzt, dass erste klinische Tests in etwa fünf Jahren erfolgen können.

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