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Krebswirkstoffe in Partnerschaft von Wissenschaft und Industrie

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Bayer AG sind in einer strategischen Partnerschaft zur Entwicklung innovativer Krebstherapien verbunden. Gemeinsam haben sie einen Wirkstoff entwickelt, der selektiv eine bei bestimmten Krebsarten auftretende Mutation eines Stoffwechselenzyms blockiert. Die in präklinischen Studien erfolgreich getestete Substanz wird jetzt auch in der Klinik an Patienten mit Hirntumoren und Leukämien, die entsprechende Mutationen aufweisen, erprobt.

Modell des IDH1-Komplexes. Zwei Polypeptidketten (braun und hellblau) bilden ein Dimer; zwischen ihnen bindet der Wirkstoff BAY 1436032 (gelb). © Stefan Pusch, DKFZ

Die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen komplexe Krankheiten wie Krebs ist langwierig, risikoreich und sehr teuer. Vom Forschungsergebnis bis zum marktfähigen Produkt kann es zehn Jahre oder länger dauern und die Kosten können weit über eine Milliarde Euro betragen. Die Pharmaindustrie hat sich daher mehr und mehr aus der eigenen Wirkstoffforschung und den frühen Phasen der Wirkstoffentwicklung verabschiedet und setzt stattdessen auf kostensparende und risikoteilende Kooperationsmodelle mit akademischen Forschungseinrichtungen.

Strategische Partnerschaft DKFZ-Bayer

Ein herausragendes Beispiel einer solchen Zusammenarbeit ist die strategische Partnerschaft in der Krebstherapie zwischen dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der Pharmasparte des Bayer-Konzerns. „Durch die Bündelung der Stärken beider Partner können wir hoch komplexe, innovative Projekte verfolgen, die jeder für sich allein nicht handhaben könnte“, erklärte der damalige Wissenschaftliche Vorstand des DKFZ, Prof. Otmar Wiestler, der 2009 die Forschungsallianz mit Bayer (ehemals Bayer HealthCare) auf den Weg gebracht hatte.

Komplementäre Kompetenzen der Strategischen Partnerschaft von DKFZ und Bayer. © Dr. Ernst-Dieter Jarasch, verändert nach Drug Discovery Today 2012, 17, 1242ff.

Die strategische Partnerschaft unterscheidet sich von konventionellen Kooperationsvereinbarungen akademischer Institutionen mit der Industrie dadurch, dass beide Partner sich langfristig gleichermaßen engagieren - finanziell ebenso wie beim Einsatz materieller und personeller Ressourcen. Gemeinsam werden die Projekte und angestrebten Ziele ausgewählt; über das zur Verfügung gestellte Budget wird ebenfalls durch ein von Managern beider Partner gebildetes „Joint Steering Committee“ entschieden. Die Zusammenarbeit umfasst die gesamte Wertschöpfungskette mit all ihren Risiken – von der Entdeckung pharmazeutisch relevanter Zielmoleküle („Target discovery“) bis hin zur klinischen Entwicklung. Im Erfolgsfalle wird das DKFZ an den Erlösen beteiligt. Inzwischen wurde die Allianz bis zum Jahr 2018 fortgeschrieben; 2013 war sie um das Gebiet der Immunonkologie erweitert worden. Wie Dr. Ruth Herzog, Leiterin des Technologietransfers des DKFZ, darlegte, „betragen im Zeitraum 2014 bis 2018 die Investitionen beider Partner in gemeinsame onkologische Forschungsprojekte bis zu sechs Millionen Euro jährlich. Viele der mehr als 30 initiierten Projekte haben bereits wichtige Meilensteine erreicht und konnten in die nächste Entwicklungsphase – das Substanzscreening zur Identifizierung neuer Wirkstoffkandidaten – überführt werden. Mehrere fortgeschrittene Projekte befinden sich bereits in präklinischen oder frühen klinischen Entwicklungsphasen.“

Krebsspezifische Mutationen in einem Stoffwechselenzym

Dr. Stefan Pusch, Abteilung für Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg und Klinische Kooperationseinheit Neuropathologie des Deutschen Krebsforschungszentrums sowie des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung. © Stefan Pusch/DKFZ

Bei einem dieser schon weiter entwickelten Projekte geht es um einen neuartigen Wirkstoffkandidaten (BAY 1436032 ), der hochselektiv Mutationen des Enzyms Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) blockiert. Diese Mutationen wurden häufig bei bestimmten Hirntumoren (Astrozytome und Oligodendrogliome), bei Blutkrebs (akute myeloische Leukämie, AML) sowie einigen anderen Krebsformen (Gallengangskarzinome und Chondrosarkome) nachgewiesen. In den Krebszellen ist, im Gegensatz zu den gesunden Zellen, durch eine Punktmutation im IDH1-Gen eine Aminosäure in der Position 132 ausgetauscht. Hierdurch wird die vom ursprünglichen Enzym katalysierte Reaktion so verändert, dass es zu einem dramatischen Anstieg von R-2-Hydroxyglutarat, einem sogenannten Onkometaboliten, kommt. „Das brachte uns auf die Idee, einen Wirkstoff zu entwickeln, der spezifisch die an Position 132 mutierte IDH1 hemmt. Unser Ziel ist ein Medikament, das Krebszellen trifft, gesunde Zellen mit dem normalen Enzym dagegen nicht“, erklärte Dr. Stefan Pusch, Erstautor einer jetzt publizierten großen Untersuchung, die zeigt, dass man mit BAY 1436032 auf dem besten Wege ist, das Ziel für die Behandlung von Hirntumoren mit IDH1-Mutationen zu erreichen. Pusch und seine Kollegen arbeiten unter Leitung von Prof. Dr. Andreas von Deimling in der Abteilung für Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg sowie am DKFZ in der Klinischen Kooperationseinheit Neuropathologie. Zusammen mit Forschern des Drug Discovery-Bereichs von Bayer konnten die Heidelberger Wissenschaftler nachweisen, dass der gemeinsam entwickelte Inhibitor gegen alle bekannten Mutationen in Position 132 des Enzyms wirksam ist. In den präklinischen Studien überlebten Mäuse, die menschliche Astrozytome trugen, bei Behandlung mit BAY 1436032 signifikant länger als unbehandelte Tiere. Die oral verabreichte Substanz war selbst in hoher Dosierung gut verträglich. Sie konnte offenbar die Blut-Hirn-Schranke überwinden und die Konzentration an dem krebsfördernden Stoffwechselprodukt R-2-Hydroxyglutarat in dem Astrozytom deutlich senken. „Die Krebszellen in den untersuchten Mäusen verloren ihre gefährlichen Stammzell-Eigenschaften und entwickelten sich zu Vorläufern normaler Hirnzellen“, erläuterte von Deimling.

So bindet BAY 1436032 (gelb) an das mutierte Enzym IDH1. © Stefan Pusch/DKFZ

Unter seiner Federführung wird jetzt im Rahmen des Heidelberger Neuroonkologie-Programms eine internationale, multidisziplinäre klinische Studie an Patienten durchgeführt, die an Astrozytomen und anderen soliden Tumoren mit einer nachgewiesenen (R132)-IDH1-Mutation erkrankt sind. An die Studie werden hohe Erwartungen geknüpft, da behandlungsresistente Astrozytome oft zu besonders aggressiven Tumoren entarten, bei denen gegenwärtig verfügbare Medikamente versagen.

In einer weiteren Publikation der DKFZ-Bayer-Allianz wurde beschrieben, dass der „Pan-mutant-IDH1 Inhibitor“ BAY 1436032 auch bei AML wirksam ist, wenn die Blutkrebszellen die entsprechende Mutation tragen. Maßgeblich beteiligt war an diesen Untersuchungen das Team von Prof. Dr. Alwin Krämer, dem Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Hämatologie/Onkologie der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg und des DKFZ. Die präklinische Studie wurde an Mäusen durchgeführt, die (R132)-IDH1-mutierte menschliche AML-Zellen in sich trugen, und war ebenfalls erfolgreich: Die behandelten Tiere lebten deutlich länger und die Anzahl der Leukämie-Stammzellen im Knochenmark ging signifikant zurück. Nach Krämers Beurteilung deutet vieles darauf hin, „dass BAY 1436032 nicht zytotoxisch auf die Tumorzellen wirkt, sondern sie zu normalen Blutzellen ausreifen lässt“. Unter seiner Leitung wird in Kürze eine internationale klinische Studie beginnen, mit der die Verträglichkeit und die Dosierung des Inhibitors bei AML mit IDH1-Mutation geprüft werden sollen.

Originalpublikationen:

Pusch S, Krausert S, Fischer V, Balss J, Ott M, Schrimpf D, Capper D, Sahm F, Eisel J, Beck A-C, Jugold M, Eichwald V, Kaulfuss S, Panknin O, Rehwinkel H, Zimmermann K, Hillig RC, Guenther J, Toschi L, Neuhaus R, Haegebart A, Hess-Stumpp H, Bauser M, Wick W, Unterberg A, Herold-Mende C, Platten M, von Deimling A: Pan-mutant IDH1 inhibitor BAY 1436032 for effective treatment of IDH1 mutant astrocytoma in vivo. Acta Neuropathologica, 2017, DOI: 10.1007/s00401-017-1677-y

Chaturvedi A, Herbst L, Pusch S, Klett L, Goparaju R, Stichel D, Kaulfuss S, Panknin O, Zimmermann K, Toschi L, Neuhaus R, Haegebarth A, Rehwinkel H, Hess-Stumpp H, Bauser M, Bochtler T, Struys EA, Sharma A, Bakkali A, Geffers R, Araujo-Cruz MM, Thol F, Gabdoulline R, Ganser A, Ho AD, von Deimling A, Rippe K, Heuser M, Krämer A: Pan-mutant-IDH1 inhibitor BAY 1436032 is highly effective against human IDH1 mutant acute myeloid leukemia in vivo. Leukemia, 2017, DOI: 10.1038/leu.2017.46

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