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Leberzelltransplantation zur Behandlung angeborener Harnstoffzyklusdefekte

Einzige rettende Therapie bei genetischen Defekten des Harnstoffzyklus ist die Transplantation einer Spenderleber, die aber bei Neugeborenen nicht möglich ist. Der Einsatz von Leberzellsuspensionen über die Pfortader in die Leber der kranken Säuglinge kann die fehlende Enzymaktivität so lange ersetzen und Gehirnschäden verhindern, bis eine Lebertransplantation möglich ist.

Zu den gefürchtetsten Stoffwechselstörungen bei Neugeborenen und Kleinkindern gehören Enzymdefekte des Harnstoffzyklus. Dadurch kann der beim Eiweißabbau entstehende giftige Ammoniak (NH3) in der Leber nicht mehr oder nicht vollständig zu ungiftigem Harnstoff, der über die Nieren ausgeschieden wird, umgewandelt werden. Es kommt zu einem krankhaft erhöhten Ammoniakgehalt im Blut (Hyperammonämie), der im Gehirn zu irreparablen Schäden führt, die je nach Schwere des Defektes von Entwicklungsstörungen bis hin zum Tode reichen können.

Schlechte Prognosen für Neugeborene mit Enzymdefekten

Genetisch bedingte Harnstoffzyklusdefekte gelten als seltene Orphan-Erkrankungen; nur etwa eins von 8.000 Kindern ist davon betroffen. Als Ursache einer mangelhaften Ammoniakentgiftung kommen Defekte in den Aktivitäten verschiedener Enzyme in Frage, die durch biochemische Tests diagnostiziert werden können. Am häufigsten ist eine Defizienz der Ornithin-Transcarbamylase (OTC); andere Harnstoffzyklusstörungen sind Defizienzen in der Carbamylphosphat-Synthetase I (CPS-I) und der Argininosuccinat-Synthetase (der sogenannten Citrullinämie Typ 1), bei der es im Blut zu einer Anhäufung von Citrullin neben Ammoniak kommt. Für eine Behandlung ist es entscheidend wichtig, die Krankheit so früh wie möglich – direkt nach der Geburt oder in den allerersten Lebenstagen - zu erkennen, was leider in Anbetracht ihrer Seltenheit oft nicht geschieht. Es kann vorkommen, dass selbst erfahrene Kinderärzte während ihres gesamten Berufslebens nie mit diesem Leiden konfrontiert werden.

Prof. Dr. Georg F. Hoffmann, Ärztlicher Direktor der Universitätskinderklinik Heidelberg © Universitätsklinikum Heidelberg

Die Prognose von Kindern mit angeborenen Harnstoffzyklusdefekten hat sich zwar durch medikamentöse Behandlung und strengste Diäten verbessert, aber dennoch erleiden viele der kleinen Patienten Hirnschäden und Entwicklungsstörungen bis hin zum frühen Tod. Versuche, das defekte Enzym durch Gentherapie mit viralen Vektoren zu ersetzen, sind 1999 nach dem Tod eines Jugendlichen nicht weitergeführt worden. „Heute ist die einzige langfristig rettende Therapie bei schweren Harnstoffzyklusdefekten eine Lebertransplantation - die aber ist bei Neugeborenen noch nicht möglich", erklärt Prof. Dr. Georg F. Hoffmann, Ärztlicher Direktor der Universitätskinderklinik Heidelberg. Jetzt besteht Hoffnung auf einen Ausweg aus diesem tragischen Dilemma.

Zelltherapie zur Stoffwechselstabiliserung

Hoffmann, der  zu den Pionieren eines Screening-Verfahrens gehört, das alle Neugeborenen auf seltene angeborene Krankheiten untersucht, ist Leiter der klinischen Prüfung nach dem Arzneimittelgesetz für die Studie SELICA II, die im April 2008 vom Paul-Ehrlich-Institut genehmigt worden ist. Bei der Durchführung der Studie steht ihm ein erfahrenes Team zur Seite, das von Dr. Jochen Meyburg, Oberarzt  der Kinderintensivstation, und von Dr. Martin Lindner, Oberarzt der Sektion für angeborene Stoffwechselerkrankungengeleitet, geleitet wird. SELICA bedeutet „Sicherheit und Wirksamkeit von Leberzell-Anwendungen" (Safety and Efficacy of Liver Cell Application). Es handelt sich bei der Studie um den Einsatz von Leberzellsuspensionen, die mit Hilfe eines Pfortaderkatheters in die Leber der kranken Säuglinge appliziert  werden, um dort die fehlende Enzymaktivität zu ersetzen und Funktionsstörungen des Gehirns durch einen erhöhten Ammoniakspiegel im Blut zu verhindern. Ziel ist es, das Überleben von Neugeborenen mit Harnstoffzyklusdefekt möglichst ohne schwere hyperammonämische Krise so lange zu sichern, bis ihr Gewicht für die Transplantation einer Spenderleber ausreicht.

Die applizierte Leberzellsuspension wird von dem Biotechnologie-Unternehmen Cytonet nach einem eigenen, patentierten Verfahren entsprechend dem Arzneimittelgesetz aus Leberzellen hergestellt, die nicht transplantierbaren Spenderlebern entnommen werden. Cytonet, das größte Zelltherapie-Unternehmen in Deutschland, ist Sponsor der SELICA-Studie. Die Firma mit Sitz in Weinheim/Bergstraße und engen Kooperationen u. a. mit dem Universitätsklinikum Heidelberg und der Medizinischen Hochschule Hannover produziert ihre Leberzellpräparate heute in Reinraumanlagen nach europäischen GMP-Voraussetzungen in Durham, North Carolina, USA.

Der 2008 eröffnete Neubau der Universitätskinderklinik Heidelberg (Angelika-Lautenschläger-Klinik), der durch einen Finanzierungszuschuss von 13,8 Mio. € des Heidelberger Mäzens Manfred Lautenschläger ermöglicht worden ist. © Universitätsklinikum Heidelberg

Seit Anfang 2007 konnten mit Cytonets Präparat von vitalen Leberzellen an der Universitätskinderklinik Heidelberg, der Medizinischen Hochschule Hannover sowie in der Universitätskinderklinik in Padua vier Kinder mit lebensbedrohlichen Harnstoffzyklusdefekten erfolgreich behandelt werden (Meyburg, J. ,et al.: Transplantation 2009; 87, 636-641). Die SELICA-II-Studie wird neben dem Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin im Neubau der Universitätskinderklinik Heidelberg auch an der Medizinischen Hochschule Hannover (Pädiatrische Stoffwechselmedizin Pädiatrie II) und der Universitätskinderklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf durchgeführt; als weiteres Studienzentrum ist Berlin geplant.

Höchste Anforderungen

Die Leberzelltransplantation stellt nicht nur an die Qualität des Präparates, sondern vor allem auch an die Kliniken und die behandelnden Ärzte höchste Anforderungen. Prof. Hoffmann beschreibt es folgendermaßen: „Für uns in der Stoffwechselmedizin und auch in der gesamten pädiatrischen Intensivmedizin gehört dies zu den schwierigsten und schnellstmöglich zu reagierenden Ereignissen, bei denen aus verschiedenen Richtungen alles Hand in Hand gehen muss, wie Dialysen, Plasmapheresen, Medikamente usw." (siehe Selica II Video Cytonet).

Die Injektion der Leberzellen mit dem Pfortaderkatheter muss durch Messung des Pfortaderdrucks und der Flussgeschwindigkeit im Doppler-Ultraschall ständig kontrolliert werden, damit es nicht zu einer Pfortaderthrombose oder durch das Eindringen von Leberzellen in den Körperkreislauf zu einer Lungenembolie (die aber bisher nur aus dem Tierexperiment bekannt ist) kommt. Um kein Risiko einzugehen, muss die Applikation immer wieder variiert werden, wie Dr. Meyburg erklärt. Der Arzt sieht in der Leberzelltherapie ein Potenzial, das über das Ziel der SELICA-II-Studie hinausreichen könnte. Er berichtet, dass bei einem Leberzell-transplantierten Patienten die Enzymaktivitäten in der Leber über einen längeren Zeitraum gemessen werden konnten. Dabei ergaben genaue Berechnungen, dass nach 15 Monaten eine viermal höhere Enzymaktivität gefunden wurde als von den ursprünglich zugegebenen Zellen her zu erwarten war. Die fremden Leberzellen hatten sich demnach im Organ des Kindes nicht nur dauerhaft angesiedelt und waren funktionstüchtig geblieben, sondern sie hatten sich offenbar sogar vermehrt. Nach den bisherigen positiven klinischen Erfahrungen ist das Heidelberger Team um Prof. Hoffmann optimistisch, dass der Zeitpunkt der Leberzelltherapie über die Ziele der SELICA-II-Studie hinaus systematisch ausgedehnt und die Therapieoptionen in nächster Zukunft um eine langfristig wirkende Therapie bei Neugeborenen erweitert werden können.

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/aktuell/leberzelltransplantation-zur-behandlung-angeborener-harnstoffzyklusdefekte